[发明专利]艾沙康唑一水合物晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种艾沙康唑一水合物晶型。此外，还公开了其制备方法，所述方法包括采用(2S,3R)‑3‑(2,5‑二氟)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丁腈、二硫代磷酸二乙酯、2‑溴‑4氰基‑苯乙酮为原料，经过加成反应、关五元杂环的步骤以及独特的后处理和结晶工艺，其制备出的艾沙康唑一水合物为白色结晶性固体粉末，通过XRPD检测该固体粉末具有晶型。该工艺制备出的艾沙康唑一水合物晶体粉末与以往的艾沙康唑无定形粉末相比，具有结晶工艺简单、可操作性强、稳定性好等优点，更有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药学领域，具体的涉及一种艾沙康唑一水合物晶型及其制备方法。

背景技术

硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazonium sulfate)由安斯泰来(Astellas，日本)和巴塞利亚(Basilea，瑞士)联合开发，FDA已授予其合格传染病产品(QIDP)资格认定的氮唑类抗真菌药物。2014年7月8日安斯泰来向FDA提交了上市申请，2015年3月获批。硫酸艾沙康唑鎓是一种用于治疗侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染的前体药物。

在血液中，前体药物在酯酶(主要为丁酰胆碱酯酶)的作用下迅速水解为活性物质艾沙康唑。艾沙康唑的作用机制与其他氮唑类抗真菌药物类似，其作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当艾沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥艾沙康唑的药效。

硫酸艾沙康唑鎓的制备过程需要用到的一个必须的关键中间体，也是其体内水解后的活性成分—艾沙康唑，艾沙康唑的化学名称为：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈，其结构式6如下所示：

根据当前国内外专利和文献资料报道，艾沙康唑本身为无定形白色粉末(专利国际申请：WO2016055918A1中第3页提到“a solid amorphous form”)、或者为无色浆状物或者粘稠状物(专利国际申请：WO1999045008A1中第28页提到“colorless heavy syrup”)。专利国际申请：WO2016055918A1中还提到了一种艾沙康唑氢溴酸盐的晶型或者通过游离艾沙康唑氢溴酸盐的方法制备出三种艾沙康唑的晶型，但是这些晶型的制备方法均需要经过艾沙康唑氢溴酸盐来制备，制备工艺复杂且其晶型未涉及水合物。由于无定形粉末、浆状物或者非水合物在制备过程中没有晶体析出的过程，在杂质和溶剂残留去除方面都存在较大困难。在实际制备过程中，无定形粉末在析出固体时容易发粘，存在严重的挂壁、贴壁、团聚等现象，过程工艺复杂、耗时较长，这都是该无定形粉末制备工艺在工业化生产中无法突破的技术壁垒。本领域渴望一种新的艾沙康唑晶型，其与以往的艾沙康唑无定形粉末或晶型相比，具有结晶工艺简单、可操作性强、稳定性好等优点，更有利于工业化生产。

发明内容

本发明人采用(2S,3R)-3-(2,5-二氟)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈、二硫代磷酸二乙酯、2-溴-4氰基-苯乙酮为原料，经过加成反应、关五元杂环的步骤以及独特的后处理和结晶工艺制备出艾沙康唑一水合物白色结晶性固体粉末。该工艺制备出的艾沙康唑一水合物晶体粉末与以往的艾沙康唑无定形粉末相比，具有结晶工艺简单、可操作性强、稳定性好等优点，更有利于工业化生产。

本发明的目的是提供一种艾沙康唑一水合物晶型。

本发明的第二个目的是提供艾沙康唑一水合物晶型的制备方法。