[发明专利]取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；然后将体系在室温下搅拌5天，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到的固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；

所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；

(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；

所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；

(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；

所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；

(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中，将体系冷却到0℃；然后向体系中加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产品：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯；

所述3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与氢化钠、碳酸二甲酯的摩尔比为1:5:3，反应体系中每毫升乙二醇二甲醚对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；

(5)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤，浓缩滤液，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到纯净产物：4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯；

所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.1g；

(6)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯和水合肼均匀的分散于甲醇溶液，每毫升水合肼对应4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.5g，每毫升甲醇对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.08g；氮气保护下，封口后加热到75℃，保持6h；蒸除甲醇，加入与反应液等体积的水，过滤析出的白色固体，所得的白色固体即为纯净的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼；

(7)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼和反应基团均匀分散于反应溶剂a中，获得原料混合物；4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼和反应基团的摩尔比在1:1，每毫升反应溶剂a对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼的投料量为0.01至0.06g；

其中，所述反应溶剂a为甲醇或乙醇；

所述反应基团的结构式为：

其中，B环选自苯基、呋喃基、噻吩基或萘基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1～C7的烷基链、C1～C7的烷氧基、硝基或氰基；

(8)将原料混合物在室温至80℃下，反应3小时～24小时后，加入与反应液等体积的水，有固体析出；析出的固体过滤，并用石油醚洗涤，干燥，即得到取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物的纯净产物；

所述取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构：

其中，

B环选自苯基、呋喃基、噻吩基或萘基；

R₁、R₂、R₃各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1～C7的烷基链、C1～C7的烷氧基、硝基或氰基。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(7)中所述的，反应溶剂a为乙醇。