[发明专利]一种5‑氯‑6‑(氯甲基)尿嘧啶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶及其是制备方法。

背景技术

结直肠癌是全世界第三大最常见癌症，也是美国男性和女性癌症死亡的第三大原因。全球每年至少有50万患者死于该病，我国结直肠癌发病率和死亡率也在逐年升高。根据2016年我国恶性肿瘤发病和死亡分析大数据研究报道，我国的结直肠癌每年新发病例33.1万人，发病率在全部恶性肿瘤中排名第四位；每年死于该病的患者有15.9万人，死亡率则位居癌症死亡原因第五位。在美国结直肠癌成为发病率第三高的恶性肿瘤，每年有超过10.6万人被诊断患结直肠癌。

5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶是地匹福林盐酸盐(Tipiracil HCl)的重要中间体。地匹福林盐酸盐全名为5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。地匹福林盐酸盐是Taiho(日本大冢制药的子公司)开发用于治疗不可切除的晚期或复发型结直肠癌药物Lonsurf(TAS-102)的复方组成成分之一。Lonsurf于2014年3月24日于日体上市，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(地匹福林盐酸盐)的复方。

目前，文献公开的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法最早由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)中的制备方法，其合成路线为：

该合成路线中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料通过4步反应得到5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶(化合物1)，文献报道的总收率仅为18％，且化合物2溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本产物的质量和生产成本。缺点：路线长，成本高。

专利“5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法”(申请号为CN201410113627.8)公开了上述路线的改进方法，其合成路线：

该合成路线中化合物3先发生了5位的氯代反应得到化合物4，化合物4然后再进行6位醛基的还原和氯代，使化合物4与化合物5的溶解性与化合物2的溶解性相比有了很大改善。然而缺点是：合成路线长，合成成本高。

其他专利，如US6159969、CN103788075公开的制备方法，与WO9630346类似或相同；其合成路线如下：

该合成路线由化合物2通过氯代制备得到化合物1；而实际操作中，由于化合物2溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，反应正向进行阻碍很大，导致化合物6在反应过程中消耗不完而残留，形成杂质且难以除去；大规模生产难以获得纯度足够的合格品，纯化成本非常高；从而不利于工业化，成本高。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以解决现有5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶合成方法合成路线长、合成成本高、氯代不完全、产品纯度低的问题，所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点。

本发明的第二目的在于提供一种所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶，该5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有纯度高等优点，纯度大于96％，最高可以达到99.4％。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

(1)、以乙酰乙酸乙酯为原料，通过氯化反应制备得到4-氯乙酰乙酸乙酯，4-氯乙酰乙酸乙酯再经过氯化反应，得到2,4-二氯乙酰乙酸乙酯；

(2)、将步骤(1)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯与尿素在酸性溶剂中，加热条件下反应制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。

本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化等优点。具体合成历程如下：

与现有技术相比，乙酰乙酸乙酯氯代完全，并且化合物7易溶于有机溶剂，易与产物分离，通过过滤即可制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。