[发明专利]一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法

说明书

本发明属于制药领域，具体涉及一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法。该口服乳剂包括质量比为0.1～1％的帕布昔利布游离碱或其可药用盐、0.1～5％的药用酸性辅料、0.1～5％的甜味剂、0.01～0.5％的抗氧化剂、0.1～10％的药用油和1～10％的药用乳化剂。与常规制剂相比，本发明具有更优秀的口服吸收性质，可用于降低帕布昔利布的口服吸收差异和提高生物利用度。

技术领域

本发明属于制药领域。更具体而言，本发明涉及一种帕布昔利布(palbociclib，又称帕博西林、帕博昔布、帕博西尼、帕伯克利等)的口服乳剂及其制备方法。本发明的帕布昔利布可以是帕布昔利布游离碱或其任何一种可药用盐。

背景技术

世界卫生组织统计数据显示，乳腺癌是全世界范围内导致女性因癌症死亡病因中的第二杀手。过去几十年里，乳腺癌的发病率呈增长趋势。预计到2020年，每年的乳腺癌新发病例将会超过170万。2012年全世界范围内有167万例乳腺癌新发病例，占所有癌症新发病例的25％。其中发达国家有88.3万例；发展中国家有79.4万例。发展中国家的乳腺癌新发病例增长速度略高于发达国家。因乳腺癌死亡的病例为52.2万，在所有癌症中的致死率位列第五；在欠发达地区引起女性死亡数为32.4万，在所有因癌症死亡的病例中占14.3％，是最频繁致死的癌症；在发达地区的女性中，因乳腺癌的死亡病例为19.8万，占所有因癌症死亡病例的15.4％，仅次于肺癌。因此，乳腺癌依然是全世界的重要健康问题之一。

根据国际专利申请公布WO2003/062236，帕布昔利布是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)4和6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成，可用于治疗转移性乳腺癌。临床试验研究发现，帕布昔利布联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。帕布昔利布其化学结构如下式所示：

此化合物及其盐的结构和制备方法在国际专利申请公布WO2003/062236和美国专利申请No.6,936,612中已有描述。在国际专利申请公布WO2005/005426和美国专利申请Nos.7,345,171和7,863,278中也描述了游离碱和各种酸的盐的制备方法。

帕布昔利布已经于2015年在美国批准上市，根据FDA公布的说明书的介绍，帕布昔利布游离碱在水中的溶解度随pH值影响很大，在pH等于或小于4时，帕布昔利布具有较高的溶解性，但是在pH大于4时，帕布昔利布的水溶性迅速降低。低溶解性不利于药物被人体吸收，导致生物利用度低。如果通过将帕布昔利布游离碱与酸反应成盐以增加溶解度，根据之前已有的专利报道，其盐的固态性质不好，不利于开发成固体制剂。

另外，在帕布昔利布的临床试验中发现，不同患者口服吸收后差异很大，约13％的患者在给药后吸收很差。对于这些病人，这个产品的药效会比较低，这很可能是由于该药物的难溶性质导致在部分病人体内吸收差。因而，对帕布昔利布的剂型进行进一步改进，从而增加其溶出度和生物利用度，在目前来看是十分必要的。

此外，临床试验结果还发现，食物对帕布昔利布的口服吸收具有较高的影响。饭后服药可以明显提高吸收，其中高脂高热食物可提高21％，低脂低热食物可提高12％。这也可能是不同患者对本药的吸收差异的原因之一。

为此，临床急需帕布昔利布的新型制剂，可以实现较高的口服吸收，并且不受饮食影响，降低患者的药效差异。

发明概述

本发明的目的是开发一种新型药剂产品，提高帕布昔利布的生物吸收，降低临床个体吸收差异。

本发明意外地发现，虽然文献报道帕布昔利布在pH低于4的水溶液中可迅速增加其溶解度，然而在不同pH的缓冲液组成中，溶解性差异很大，如表1所示，在含氯离子和磷酸根离子的缓冲液中，帕布昔利布随着其摩尔浓度的增加，溶解度迅速降低。相反，与药学上可接受的有机酸性辅料并不会影响其溶解度变化趋势。