[发明专利]一种地加瑞克的合成方法

说明书

本发明是一种地加瑞克的合成方法，属于药物合成领域，所述的地加瑞克是由是由六肽片段R‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑R3与四肽片段R‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3在缩合剂的存在下缩合成Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；或者Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3，先氨解、再脱保护生成产品地加瑞克；本发明方法大大缩短了合成周期、避免了传统固相方法中3倍投料量，大大降低成本、反应条件温和、收率高、产品纯度好、适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种纯液相片段法合成地加瑞克的新方法。

背景技术

地加瑞克(DEGARELIX)，其化合物化学式为：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2，结构式如下：

当前地加瑞克的合成方法主要为固相合成方法，也有一些厂家采用液相合成。根据公司文献调研结果显示如下：

国内外专利文献显示，wo98/46634、J.Med.chem 2001,44,253-267、CN103992378A、CN105524143A、CN104177478A、CN103351428A等专利及文献资料均介绍了固相合成地加瑞克的方法，虽然能够得到目的产品，收率和纯度尚可，但是多肽固相合成中需要使用大量的昂贵的多肽树脂、氨基酸投料比基本保持在3倍、逐个偶联的方法比较费时、HF裂解试剂对环境有极大的污染，都将给企业的大规模生产带来成本的压力。

国内外专利及文献资料显示，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964、Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008及CN201180051147.8均采用了液相合成方法对地加瑞克产品进行合成，但是Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008该报告未提及具体合成方法，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964及CN201180051147.8等资料显示，该合成方法单纯的考虑了片段合成法，并没有从氨基酸偶联的难易程度和毒性物质产生原理去考虑，会产生大量的杂质，物料利用率较低，

从现有的各种资料研究状况来看，液相法合成地加瑞克将是未来阶段各大公司和学校科研机构的主要研究方向。

发明内容

本发明为了克服现有技术的上述缺陷，提供了一种适合放大生产、收率高、纯度好的地加瑞克的合成方法，该方法采用了6+4的片段合成全肽，最终氨解获得地加瑞克成品。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种一种地加瑞克的合成方法，其特点是：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH₂是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3与四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在缩合剂的存在下缩合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；

合成路线如下所示：