[发明专利]肽的组合物及其制备方法

说明书

本申请是申请号为200980121295.5、进入中国国家阶段日期为2010年12月07日、国际申请号为PCT/US2009/002842、国际申请日为2009年5月7日的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2008年5月7日提交的美围临时专利申请序列号61/051,038的35U.S.C.§119(e)下的权益，所述公开全文援引加入本文。

技术领域

本发明一般地涉及肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的组合物，及其制备方法。

背景技术

各种生物活性的肽、多肽和蛋白已经被广泛地用于医学治疗。对于大多数的医学治疗，需要向动物或人类运送持续水平的生物活性肽或蛋白以提供稳定的治疗作用。此外，还需要将生物活性肽或蛋白储存长的一段时间并仍旧保持它们的活性。然而，许多天然存在的和合成的肽和蛋白和它们的类似物显示了形成凝胶、聚集体、原纤维(fibril)、二聚体、其他聚合物、凝结物等的趋势。在一些情况中，所形成的物质能够恢复回到活性单体形式。在其他情况中，所述改变的状态可能是永久的并表现为降解的状态。一些示例性生物活性肽包括胰岛素、胰高血糖素样肽(GLP-1)和促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。肽的不稳定性已经成为制备、加工、储存和运输这些肽的重大障碍。

迄今为止，已经发现一些方法可以用于稳定肽或蛋白的溶液。例如，美国专利第6,124,261号描述了可以用于稳定肽的非水性极性质子惰性肽制剂。在另一个实例中，柠檬酸盐缓冲剂可以用于降低脂肪酸酰化的蛋白的胶凝。参见美国专利第5,631,347号。

然而，由于生物活性肽和蛋白的多样性，持续地需要发现具有改善的稳定性的新的肽或蛋白的组合物和制备肽或蛋白的组合物的方法。

发明内容

本发明提供包含治疗有效量的至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物和足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物在溶液中的稳定性的至少一种稳定剂的组合物，其中至少一种稳定剂为中链脂肪酸盐、或酯、醚、或中链脂肪酸的衍生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。在一些实施方案中，至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物为胰岛素或其类似物或衍生物。在一个实施方案中，至少一种肽、多肽、蛋白、及其类似物或衍生物为胰高血糖素样肽(GLP)或其类似物或衍生物。在另一个实施方案中，稳定剂选自由辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠组成的组中。

根据本发明的另一方面，提供了用于制备至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物与足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂混合，且所述稳定剂为中链脂肪酸盐、或酯、醚、或中链脂肪酸的衍生物且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一个实施方案中，所述稳定剂为具有约8至约14个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸盐。

附图说明

以下附图构成本发明说明书的一部分并被包括以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述可以更好地理解本发明。

图1为描述制备不同acyline批次的表。

图2显示不同acyline批次在丙二醇中的9％和16.7％的acyline样品的外观。

图3显示不同acyline批次在水中的0.5％和1％的acyline样品的外观。

图4(a)显示不同acyline批次的5mg和10mg剂量的acyline微乳剂的外观

图4(b)显示微乳剂的制剂。

图5图示说明含有1％和0％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图6图示说明含有5mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL和1％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图7图示说明含有1％和1mg/mL吐温80的0.1mg/mL和0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图8图示说明含有0.1％，0.5％和1％吐温80的0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图9图示说明癸酸钠的浓度和acyline的胶凝之间的相互关系。