[发明专利]一种奥贝胆酸的制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。所述方法为：以猪去氧胆酸HDCA为起始原料依次经过酯化反应、氧化反应、羟基保护反应、与乙基溴化锌或二乙基锌试剂反应、脱水反应、氧化反应、还原反应以及脱除羟基和羧基保护的反应得到奥贝胆酸。本发明方法不仅可以解决原材料问题，而且可以避免强碱性和高温等苛刻反应条件，大大提高了奥贝胆酸的合成效率，从而提供了一种副产物少，操作简便，反应条件温和，成本低廉，适于大规模生产奥贝胆酸的新制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(如化学式I所示)是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，己被证明是高活性的法尼醇X受体激动剂。用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁肝硬化、胆汁酸腹泻、未酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。

WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法以鹅去氧胆酸的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料经过4步反应制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，难以实现放大生产。

WO2006122977、WO2016045480虽然对以上合成工艺进行了改进，但仍是以鹅去氧胆酸为起始原材料料经过复杂的化学反应制备奥贝胆酸，该方法总收率低，成本较高。

CN101203526同样以CDCA的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料，经过7步反应制得奥贝胆酸，工艺路线长，产品收率低，成本较高。

综上所述，目前制备奥贝胆酸的方法均局限于使用鹅去氧胆酸为起始原料，而鹅去氧胆酸资源有限，其市场价格逐年升高，造成以鹅去氧胆酸为原料的合成路线成本居高不下。

发明内容

针对现有奥贝胆酸合成方法的原材料局限性，本发明提供了一种以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料制备奥贝胆酸的方法。

本发明所提供的奥贝胆酸的制备方法，按照图1所示的合成路线进行，包括下述步骤：

1)以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料经过酯化反应得到式II所示化合物；

式II中，R₁可为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C10的直链或支链烯基或炔基、取代或未取代的C3-C8的环状烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或杂芳基、(C1-C8烷基或芳基)₃硅烷基，优选C1-C6的直链或支链烷基，更优选C1-C4的直链或支链烷基，具体可为甲基或乙基；

2)使得式II所示化合物发生氧化反应得到式III所示化合物；

式III中，R₁同式II中R₁的定义；

3)使得式III所示化合物进行羟基保护反应得到式IV所示化合物；