[发明专利]用于治疗肿瘤的药物联合制剂

说明书

本申请是申请日为2010年9月16日的申请号为201080041097.0的题为“用于治疗肿瘤的药物联合制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及抗-肿瘤剂和脂肪酸衍生物的药物联合制剂，其用于治疗哺乳动物受试者中的肿瘤。本发明也涉及用于治疗哺乳动物受试者中的肿瘤的方法。本发明进一步涉及用于治疗损伤，尤其是胃肠道损伤，包括粘膜炎如由抗-肿瘤剂诱导的口炎的组合物和方法。

背景技术

肿瘤病在整个世界被认为是严重和常常威胁生命的状况。这些肿瘤病一直且持续为全世界研究努力的主题，所述努力是针对在患有该病的患者的治疗中有效的治疗剂的鉴定。

存在治疗肿瘤病的许多抗-肿瘤剂。例如，5-氟尿嘧啶(以下称为"5-FU")是具有嘧啶类似物结构的抗代谢物，其用作肿瘤病治疗中的药物。其主要应用是在胃肠道癌症如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌中。其它应用例如在肝癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌中。化疗剂5-FU主要充当胸苷酸合酶抑制剂。胸苷酸合酶抑制剂包括5-FU、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷等等。已知替加氟在活体中激活时释放5-FU。已知5-FU具有严重的问题，即5-FU在活体中的延长存在引起消化器官如口腔和肠中的损伤。接受单独5-FU连续静脉输注的患者常常经历那些损伤。

顺铂、顺氯氨铂或II顺氯氨铂(II)(CDDP)是基于铂的化疗药物，其用于治疗各种类型的癌症，包括睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食道癌、宫颈癌、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。其为抗-癌症药物类的第一成员，所述药物现在也包括卡铂、奈达铂和奥沙利铂。这些铂复合物在体内反应、与DNA结合并引起DNA交联，这最终触发凋亡(程序性细胞死亡)。

一般地，这些抗-肿瘤剂的严重的副作用限制剂量逐步增加并防止实现更好的治疗效果。

为了改进治疗效果，提出了多种药物的一些联合制剂，所述药物具有不同的机制和不同的副作用。但是，仍强烈期望更有效的药物和治疗方法以使癌症患者的存活时间得以进一步延长以及使癌症患者的QOL得以改进。

前列腺素类(下文称为PG(s))是脂肪酸衍生物，为有机羧酸类的成员，其包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且展示出宽范围的生理活性。天然发现的PGs(初级PGs)一般地具有式(A)中示出的前列腺烷酸骨架:

另一方面，初级PGs的一些合成类似物具有修饰的骨架。初级PGs根据5元环部分的结构分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并通过碳链部分的不饱和键的数目和位置进一步分类为下列3种类型:

下标1：13,14-不饱和-15-OH

下标2：5,6-和13,14-二不饱和-15-OH

下标3：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH。

进一步地，根据9-位的羟基的构型，PGFs分类为α型(羟基是α-构型的)和β型(羟基是β-构型的)。

已知PGs具有各种药理和生理学活性，例如血管舒张，诱导炎症，血小板聚集，刺激子宫肌肉，刺激肠肌肉，抗-溃疡效果等。

一些15-酮基(即，在15-位具有氧代代替羟基)-PGs和13，14-二氢(即，在13和14-位之间具有单键)-15-酮基-PGs是已知为通过初级PGs代谢过程中酶的作用天然产生的物质的脂肪酸衍生物。

授予Ueno等人的美国专利申请公开号2006/0281818描述，特定的前列腺素化合物对TJs中的构象变化具有显著效果，其引起胃肠道粘膜屏障功能的恢复。

发明内容

本发明的一个目标是提供用于通过减少由抗-肿瘤剂诱导的毒性副作用而实现针对肿瘤的更好治疗效果的方法或药物。

本发明的另一目标是提供用于治疗由抗-肿瘤剂诱导的疾病或状况的方法或药物。

本发明的又一目标是提供用于治疗粘膜炎的方法或药物。

本发明涉及药物联合制剂，其包含:

(a)药学上有效量的抗-肿瘤剂，选自烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物碱、分子靶向药物、激素、铂复合物、反义物(antisense)、抗体和RNAi，和

(b)药学上有效量的由式(I)表示的脂肪酸衍生物:

其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是不同于氢的基团，并且5元环可具有至少一个双键；