[发明专利]琥珀酰酪蛋白铁(III)及其制备方法

说明书

本申请是申请号为201080067086.X，申请日为2010年6月30日，发明名称为“琥珀酰酪蛋白铁(III)及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种琥珀酰酪蛋白铁(III)(iron(III)caseinsuccinylate)，其特征在于铁含量在4.5重量％和7重量％之间并且在水中的溶解率为大约92％以上。

本发明进一步涉及一种用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法。

背景技术

铁衍生物在药品中广泛使用，用于预防和治疗贫血和妊娠期铁缺乏、吸收不良综合征、哺乳期铁缺乏和生长期铁缺乏。其中，蛋白琥珀酸铁(Iron Protein Succinilate)(通常指的是首字母缩写词IPS)因其生物利用度和耐受性特性而尤为杰出。

意大利专利IT1150213中描述了起始于牛奶蛋白而获得的IPS的化学、物理学和生物学性质以及制剂(被称为Ironlat)。此外，Ironlat的溶解率在pH>5时表示为：对于含有6.7％的铁的络合物而言，是部分溶解的；并且对于含有4.6％的铁的络合物而言，是完全溶解的。

Cremonesi等人在International Journal of Clinical Pharmacology Therapy and Toxicology 31卷(1993)40-51页中指出琥珀酰酪蛋白铁(III)(起始于琥珀酰酪蛋白而获得的铁(III)络合物)的化学和药理学性质。在体内实验中，相对于其它铁衍生物，该产品(具有等于5％的铁含量)显示出更好的胃肠耐受性。

欧洲专利EP939083B1中描述了一种用于生产琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法，该方法提供使用特定的撕碎和干燥程序以克服产品中存在不溶性成分的问题。此外，还描述了作为待用原料的食品级酪蛋白在琥珀酰酪蛋白铁(III)的生产工艺中的用途。

为了有助于将产品中的微生物污染保持在规定的极限内，在工艺中加入尼泊金甲酯和尼泊金丙酯防腐剂；当分析最终产品时，分别测定以3％和1.05％的水平存在的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。防腐剂的这种用途同样在专利EP1776382B1中有所描述，其介绍了在工艺中湿式造粒与产品的喷雾干燥或冷冻干燥结合使用以促进溶解过程。

专利申请EP319664提出了一种基于琥珀酰酪蛋白铁(III)的酶促降解的方法以克服在该络合物中观察到的溶解率和粘度的问题，尤其是当铁的特定值超过10％时。

国际专利申请WO2007/065812描述了琥珀酰酪蛋白铁(III)的制备，在悬浮液中操作的所述制备不仅进行琥珀酰化反应，而且随后进行使用铁(III)离子的络合反应，然而并未解决关于琥珀酰酪蛋白铁(III)溶解困难的问题。事实上，该专利申请没有提供关于所获得的络合物的溶解的信息，并且没有测定可能获得的溶液的粘度。

当特定铁含量超过5％的极限时，这种溶解问题尤为明显。

由于水溶液中产品浓度增加而观察到的粘度增加的现象使得超过预定浓度时使用琥珀酰酪蛋白铁(III)变得困难，或者甚至阻碍了超过预定浓度时使用琥珀酰酪蛋白铁(III)。

除非使用超过15ml溶液的制剂，否则这些作用的结合会将产品的剂量限制到不超过800mg的值，相当于每剂大约40mg的铁(III)。

此外，琥珀酰酪蛋白铁(III)的水溶液的粘度使得通过过滤和微细过滤来降低产品中微生物含量的操作复杂化，并且要求使用大量的防腐剂。

因此，显而易见的是，现有技术没有提供用于克服琥珀酰酪蛋白铁(III)(一种高效治疗各种形式的铁缺乏的药物)溶解问题的简单方案。

发明内容

目前，人们已经发现如果将食用酪蛋白(所述食用酪蛋白已经经受旨在除去蛋白质杂质、无机杂质和/或提高磷/氮比例(P/N比例)的纯化工艺)用作原料，那么在琥珀酰酪蛋白铁(III)的生产中可以获得令人吃惊的优势。事实上，因此有可能获得琥珀酰酪蛋白铁(III)，其特征不仅在于含有更少杂质的蛋白质性质，而且意想不到地在于改善的水中溶解率。这种改善的溶解率使其有可能获得水溶液和/或悬浮液，所述水溶液和/或悬浮液显示出比起始于商购的食品级酪蛋白而获得的粘度更低的粘度。

关于酪蛋白，根据本发明的表述“蛋白质杂质”用于表示与各种变体酪蛋白不同的蛋白质，所述蛋白质杂质借助于采用考马斯亮蓝(Coomassie Blue)染色和密度计分析的一维电泳来测定。优选地，本发明的所述蛋白质杂质是与α-S1酪蛋白、α-S2酪蛋白、β酪蛋白、κ酪蛋白和/或假κ酪蛋白不同的蛋白质。