[发明专利]一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸及其合成中间体2,4,5-三氟苯乙醇的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是制备降糖药西他列汀(Sitagliptin)的关键中间体，目前有关该化合物合成的研究有很多，总结来看，主要有以下几条合成路线：

路线一：以1,2,4-三氟卤代苯为原料，和丙二酸酯缩合，随后经过水解、脱羧，最后制得2,4,5-三氟苯乙酸(US2004068141)，具体如下所示：

该路线原料较不易得，原子经济性较差，不适合大规模生产。

路线二：以1,2,4-三氟卤代苯为原料，与烯丙基溴反应，再通过氧化切断双键，制得产物(US2004077901)。与路线一相似，该路线同样存在原料不易得，原子经济性较差的缺点，具体如下所示：

路线三：以1,2,4-三氟苯为原料，先进行氯甲基化反应，再在一定的压力和催化剂的作用下将氯甲基化产物与CO反应，制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101092345)：

该路线具有简洁、主原料成本较低、原子经济性较好的优点，但是高压CO的安全隐患以及毒性，和催化剂较昂贵的特点使其工业化具有一定的难度。

路线四：以1,2,4-三氟苯为原料，与乙酰氯先进行傅克酰基化反应，再进行Willgerodt-Kindler反应，最后水解制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101244994)。该路线应用的Willgerodt-Kindler反应需要引入硫试剂，会导致较严重的环保隐患，因此，该路线也不适宜大规模生产：

路线五：以1,2,4-三氟苯为原料，先进行氯甲基化反应，再与氰化钠发生亲核取代反应，最后水解，制得产物(CN1749232)：

该路线成本低、收率高，是目前工业生产普遍采用的方法，但是，显而易见，剧毒的氰化钠是这一工艺的隐患。

发明内容

基于上述三氟苯乙酸生产制备中存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，该方法具有原料易得、反应温和易操作、成本低、环境友好以及无高毒试剂等优点。

本发明的工艺路线如下：

其中2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法具体包括以下步骤：

1.将1,2,4-三氟苯溶解于1,2-二卤代乙烷中，在路易斯酸催化剂的催化下发生傅克烷基化反应，制得2,4,5-三氟卤代乙苯；

2.将步骤1所得2,4,5-三氟卤代乙苯在碱性体系下水解，得到2,4,5-三氟苯乙醇；

3.将步骤2所得2,4,5-三氟苯乙醇溶解于溶剂中，在氧化剂作用下，氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。

优选地，步骤1中所述1,2-二卤代乙烷包括1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷。

优选地，步骤1中所述1,2-二卤代乙烷既是溶剂又是反应物，用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的6-10倍。

优选地，步骤1中所述路易斯酸催化剂为AlCl₃、FeCl₃、BF₃、ZnCl₂或它们的溶剂合物，优选所述路易斯酸催化剂的用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的15％-25％，优选所述傅克烷基化反应的反应温度为25-140℃，优选反应时间为6-8小时。

优选地，在步骤1的傅克烷基化反应后，还包括将反应体系冷却、过滤、减压蒸馏除去1,2-二卤代乙烷的步骤。

优选地，步骤2包括首先将步骤1中所得产物加入至蒸馏水中，并加入碱以产生碱性环境的步骤，或者将步骤1中所得产物与碱溶液混合以产生碱性环境的步骤；优选所述碱性环境为强碱性环境，更优选加入碱液后的pH值为14以上；优选地，使用的碱包括NaOH、KOH；优选地，所述1,2,4-三氟苯与所述碱的摩尔比为1:1～1:4，所用蒸馏水的质量为1,2,3-三氟苯质量的8-12倍。

优选地，步骤2中的水解反应温度为0-50℃，优选反应时间为3-8小时。进一步地，在步骤2的水解反应后还包含萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸馏除去溶剂的步骤。

优选地，步骤3中所使用的溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。