[发明专利]3-取代香豆素类衍生物及应用和GPR35受体的激动剂

说明书

本发明公开了一种3‑取代香豆素衍生物及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型。本发明化合物对人源G蛋白偶联受体35(GPR35)普遍表现出高激动活性，是人源性GPR35受体的特异性激动剂。本发明提供的化合物是新型GPR35受体的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源GPR35普遍表现出较高的活性以及很好的选择性。本发明是GPR35受体的的特异性激动剂，可在制备治疗、预防和抑制由GPR35受体介导的疾病的药物中应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类3-取代香豆素类GPR35活性配体，尤其涉及3-取代香豆素类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型在制备用于治疗由GPR35受体介导的疾病的药物中的应用。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类在药物研发历史上最成功的药物受体，在现代临床所用的药物中有30-40％的药物都是以G蛋白偶联受体作为靶点(Drews,J.Drugdiscovery:a historical perspective.Science,2000,287,1960-1964)。在世界最畅销的100个药物中存在若干GPCR配体。然而，在所有G蛋白偶联受体家族中，仅仅有59个受体作为药物靶点被开发出来。因此，此类靶点在药物研发中具有巨大潜力(Sams-Dodd,F.Target-based drug discovery:is something wrong？Drug Discov.Today.2005,10,139-147.)。

G蛋白偶联受体35(GPR35)是一个于1998年首次发现的孤儿受体(O’Dowd,B.F.,Tonai-Kachi,H.,and Ichikawa,K.GPR35 is a functional receptor in rat dorsalroot ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，到目前为止的研究表明，该受体与许多疾病存在关联。然而，由于缺乏合适的药理学工具以及内源性配体的缺失制约了对该受体的生理学研究。尽管有一些内源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受体，但是由于它们的活性普遍不高，因而不能认为是其内源性的配体。因此，寻找其高效配体有助于研究该受体在体内的生理学意义。

现代药理学研究表明GPR35可能参与多种疾病的治疗，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压。而在已经上市的药物中，比如抗哮喘类药物色甘酸钠以及敏喘宁(Taniguchi,Y.,Tonai-Kachi,H.,and Shinjo,K.Zaprinast,a well-known cyclicguanosine monophosphate-specific phosphodiesterase inhibitor,is an agonistfor GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)，已经被证实是GPR35受体的激动剂。这些发现提示我们GPR35受体具有成为成药受体的前景。而随着高通量筛选以及虚拟筛选等新技术在药物化学领域的应用日益广泛，越来越多结构新颖的GPR35受体激动剂被不断报道，在化学结构上也逐渐表现出丰富的多样性。

香豆素类化合物是一类广泛存在于自然接种的一种内酯类化合物，在芸香科和伞形科植物中存在最多。其中抗凝血药物双香豆素已经被证实是GPR35受体激动剂。本发明提供了一种以香豆素为支架，通过修饰改造其取代基，首次获得了以香豆素为母核具有详细构效关系的GPR35受体激动剂。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种3-取代香豆素类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式如A所示：

其中：R1、R3分别独立的选自氢原子、硝基以及被一个或多个卤素原子取代；

R2选自氢原子、羧基或甲氧基；

R3选自羧基、氰基或1H-四唑-5-基。