[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及具有改善的稳定性的药物组合物。

本发明涉及药物组合物，例如用于治疗产后出血(PPH)或其他医学应用的药物组合物。尤其，本发明涉及例如在室温或环境温度具有改善的稳定性的药物组合物。

产后出血(PPH)是发展中国家以及工业化世界中怀孕相关死亡或严重发病的主要原因之一。其是一种潜在威胁生命的病症，这由每年约140,000例(每四分钟一例)死亡所证实，这些大多数是在未获得足够产科健康护理的女性中。虽然该问题在数字上是重要的，但不是所有工业化世界的区域都受到类似影响，并且在欧洲，与母亲出血相关的死亡率在国家之间有很大不同。在欧洲国家范围内的11个地区进行的基于人口的调查显示严重出血的比率介于怀孕的0.1％至0.9％(MOMS-B组，1999)。有很好的理由相信临床实践的差异对于发病率/死亡率的差异可能是非常重要的。在英国，覆盖1994-1996年的ConfidentialEnquiry into Maternal Deaths(关于母亲死亡的秘密调查)显示，在所有产科单位都采取行动以建立用于管理第三阶段和产后出血的指导方针之后，在不复杂的经阴道降生中没有因出血所致的死亡((Department of Health et al(卫生部等)，1998)。此成绩支持以下设想：临床管理在预防严重母亲出血方面具有重要作用。

PPH难以管理，因为在分娩单位对失血的评估是不可靠的。经常采取行动以响应于母亲征候如低血压或不适的发展而不是基于评估的失血。延迟的行动是造成许多多严重出血病例的原因，并且可能需要立即的手术，因为使用其他治疗方法所花费的时间对于患者将是危险的。这些考虑表示支持应用以下策略：向所有产妇例行预防性施用子宫收缩药。对这样的策略的情形被以下事实所强化：子宫张力缺失(uterine atony)是造成PPH的最显著原因。子宫张力缺失是子宫肌肉组织中紧张性丧失。正常地，子宫肌肉的收缩压缩血管并减小流量。这增加了血凝固的可能性并防止出血。因此，子宫肌肉收缩的缺乏可以导致急性出血。临床上，75-80％的产后出血是由于子宫张力缺失所致。

综述已经显示有说服力的证据，其支持例行预防性施用子宫收缩药，单独地或是作为劳动的第三阶段的实体主动管理(AMTSL)的部分；AMTSL通常被定义为利用三部分进行干预：预防性给药子宫收缩剂，及早期脐带钳夹(early cord clamping)和控制性脐带牵引(controlled cord traction)。此外，显示AMTSL在“低风险”和“高风险”妇女中是等效的。目前，在所有经阴道医院分娩中使用子宫收缩药作为预防以防止严重出血在欧洲大部分国家是例行临床管理，并且该实践在全球范围内正在增加。

目前可获得的子宫收缩药有催产素，麦角托辛(ergometrine)、(催产素和麦角托辛的组合)和米索前列醇(misoprostol)。然而，这些不是没有缺点。米索前列醇经口给药或阴道给药，并且不如注射子宫收缩药有效；通常推荐的是在可利用注射子宫收缩药的情况下不使用米索前列醇。在欧洲仅在少数国家得到许可。它可能比单独的催产素更有效，但是其与更多的副作用相关联，尤其是恶心和呕吐。此外，它不适用于具有高血压、先兆子痫和心脏疾病的妇女，由此降低其用于例行预防性用途的适用性。催产素自身的缺点是半衰期短。虽然这可以通过作为连续静脉内灌注给药以提供持续的子宫收缩活性来克服，但是相比于单次注射，这更不方便。如果作为单次推注剂量给药，不论是静脉内还是肌肉内注射，都需要密切监测子宫紧张性，并且由于短的半衰期可能需要额外的子宫收缩药。