[发明专利]一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，尤其涉及一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法。

背景技术

白杨素的抗肿瘤作用机制一直备受人们的关注。研究表明白杨素能够抑制肿瘤细胞增殖，能够抑制人未分化甲状腺癌细胞HTH7和KAT18，且呈剂量和时间依赖性，能诱导肺癌细胞凋亡，荧光定量RT-PCR反应、比色测定以及Wexternblotting分析结果表明，白杨素是通过下调Bcl-2家族蛋白的表达和激活caspase-3和-9来引发肺腺癌上皮细胞的凋亡，相关研究表明白杨素还能逆转肿瘤细胞多药耐药作用。

但是白杨素水溶性和脂溶性都较差，肠道吸收甚少或者完全不吸收，且5，7位羟基在体内易被糖基化代谢而降低活性，从而限制其临床应用。因此，希望通过对白杨素结构进行修饰以获得高效、低毒且选择性好的抗肿瘤先导化合物。将5位和7位的羟基与乙酸成酯得到的化合物对H22肿瘤的增殖具有抑制作用，进一步流式细胞术实验表明其可显著地阻滞H22细胞的G2期。

然而目前报道的白杨素及其衍生物的抗癌作用机制还缺乏充分确切的证据，并且有关白杨素结构修饰的相关文献报道主要集中在硝基化、三氟甲基化以及卤素原子的引入等方面，对白杨素进行结构修饰可以改善水溶性、生物利用度以及选择性。

肿瘤细胞对氨基酸的需求量比正常的细胞要高，并且氨基酸具有良好的水溶性和亲和性，将其引入到药物分子中能够有利于药物到达细胞内发挥作用，进而提高药物分子对肿瘤细胞的选择性。

综上所述，虽然目前结构修饰的白杨素已经报道，这些结构修饰旨在与改善白杨素的生物利用度以及提升白杨素的药理活性，但是收效甚微，并且大多数白杨素衍生物在药理学活性提升的同时也会增强了对正常细胞的杀伤作用。而且白杨素衍生物的抗癌作用机制、药效基团及其体内的代谢过程均没有具体的研究。

发明内容

本发明提供一种白杨素氨基酸衍生物及其制备方法，旨在解决目前白杨素衍利用度低，不能改善白杨素的溶解性和不能减少白杨素对正常细胞的杀伤作用的问题。

本发明是这样实现的，一种白杨素氨基酸衍生物通式结构为：

其中，n为大于或等于1的整数，R₁为-H或不同的烷基，R₂为不同氨基酸的取代基。

本发明另一目的在于提供一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法，该方法对白杨素7位合成了不同系列的白杨素衍生物，具体合成路线为白杨素先与溴代烷基羧酸酯反应，经水解后得到7-O-羧烷基化白杨素衍生物，再与不同类型的氨基酸烷基酯盐反应，通过酰胺缩合得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，再经水解制得白杨素氨基酸衍生物。

进一步，所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，以白杨素为原料，通过溴代反应得到中间产物7-O-乙氧羰基烷基白杨素，再经水解反应得到中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物，再以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶为催化体系，加入敷酸剂N，N-二异丙基乙胺，在以DMF为溶剂的情况下，分别与氨基酸烷基酯盐酸盐发生酰胺缩合反应，得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，通过控制pH 2～3，在室温下水解得到相应的白杨素氨基酸类化合物。

进一步，7-O-羧烷基化白杨素是利用白杨素在以碳酸钾和催化剂碘化钾存在时与溴代烷基酸酯反应，经水解得到的。

进一步，白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成在-10℃～10℃进行反应。

进一步，白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成是在以EDCI、HOBt、DMAP为催化剂，以DIPEA为敷酸剂的体系中进行的。

本发明的另一目的在于提供一种利用白杨素氨基酸衍生物制备的抗肿瘤、抗癌的药物。

本发明制备白杨素氨基酸衍生物的合成所需的原料和试剂都常见易得，价格低廉，合成步骤少，操作简单，产率较高，具有低投入高产出的特点。本发明制备的白杨素氨基酸衍生物对肿瘤细胞的杀伤作用效果显著，其中大多数化合物的抗癌活性均强于白杨素，更有些化合物，如实施例六、十四、十八的化合物具有比市售的抗癌药物顺铂(DDP)更强的增殖抑制作用。