[发明专利]一种小分子肺靶向药物

说明书

通式I本发明公开了一种小分子肺靶向药物。涉及一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及以该化合物或其药学上可接受的盐制得的药学上可接受的制剂。通式I的化合物或其药学上可接受的盐在体内具有显著高于其它组织的肺部聚集浓度、肺部停留时间和/或提高的药物作用效果。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地是涉及一种小分子肺靶向药物，及其在制备预防和控制肺炎、支气管炎、肺肿瘤、肺移植后的排斥反应或其他肺部疾病药物中的应用。

背景技术

肺部是人体重要的呼吸器官，是进行气体交换的主要场所，良好的肺功能是维持生命的保障，因此肺部疾病是威胁人类生命和健康的常见疾病之一，主要包括肺炎、支气管炎、肺肿瘤、肺结核、肺气肿等。由于肺部疾病大都需要长期药物治疗，因此增加药物的安全性和有效性、降低毒副作用尤为重要。

肺靶向给药系统可以使药物特异性浓集于肺部，增加药物肺部浓度或提高药物肺部停留时间，从而提高药物疗效，降低全身毒副作用。因此，研究肺靶向给药系统对于肺部疾病的治疗具有重要意义。

目前研究比较多的肺靶向给药系统主要是微粒给药系统，如微球、微囊、脂质体、纳米粒等，将其经静脉注射入体内后，含药微粒经血液循环到达肺部时，可被肺组织的网状内皮系统吞噬或被肺部毛细血管机械性摄取，可以使药物浓集于肺组织。但是微粒给药系统目前存在一些亟待解决的问题，如药物突释问题，粒径、粒度不能严格控制，药物载药量低，稳定性不好，制备工艺复杂、难以大规模生产应用。除此之外其他肺靶向载体还有多肽类、蛋白质类、维生素类、多糖类、单抗类等，但这些载体多数是大分子物质，制备得到的药物-载体偶合物结构不明确，质量难以严格控制，要开发成新药具有较高的难度。

因此，需要开发一种具有疗效确切、安全可靠、质量易控的小分子肺靶向药物。

发明内容

本发明提供了一种具有通式 I 的化合物或其药学上可接受的盐：

通式I

其中：

m=0、1、2、3、4；

n=0、1、2、3、4；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、乙酰氧基、乙酸酯基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

A为，R₅和R₆各自独立地选自氢原子、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C1~C5烷基氨基C1~C5烷基、二(C1~C5烷基)氨基C1~C5烷基；

或者A为含有1~2个N原子的5~6元杂环或取代杂环；

X任意选自、、、；

D优选分子量小于1000道尔顿的用于治疗肺部疾病的已知药物或生物活性化合物，D与X以共价键相连；具体地，通过酰化或醚化反应，D与X以共同形成酰胺、醚、硫醚的方式相连接。

本发明中，所述治疗肺部疾病的药物D包含但是不限于：抗肿瘤药物、抗炎药物、抗病毒药物、抗结核药物、抗微生物药物、免疫抑制剂等。

抗肿瘤药物：如鬼臼毒素、依托泊苷、雷公藤红素、吉西他滨、氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、紫杉醇、长春碱，以及类似物和/或衍生物。

抗炎药物：如非甾体类（吲哚美辛、布洛芬以及类似物和/或衍生物），甾体类（可的松、氢化可的松、地塞米松、泼尼松，以及类似物和/或衍生物）。

抗病毒药物：如齐多夫定、扎西他滨、阿昔洛韦、利巴韦林、盐酸金刚烷胺、阿糖腺苷，以及类似物和/或衍生物。