[发明专利]一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟 基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的晶型及其制备方法。

背景技术

抗癌新药Binimetinib(MEK162)是由艾瑞制药(ArrayBiopharma)研发的一种口 服丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase)抑制剂，目前在美国处于三 期临床试验，用于NRAS基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆 卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙 氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式(I)所示。

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和 生物利用度，并且会导致临床药效的差异。然而，目前尚无式(I)化合物的晶型的相关报导， 因此，有必要对式(I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。

本发明的发明人在研究过程中惊奇的发现了式(I)化合物的两种晶型。并且本发 明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药 物的优化和开发具有重要价值。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型A。

本发明提供的晶型Α，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3°± 0.2°、28.3°±0.2°、11.1°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为16.2°±0.2°、11.7°±0.2°、18.9°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本 发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.2°±0.2°、11.7°± 0.2°、18.9°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为23.7°±0.2°、9.4°±0.2°、22.7°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发 明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.7°±0.2°、9.4°± 0.2°、22.7°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。

本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至221℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图2所示。

本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至200℃时，具有约0.7％的重量损失梯度， 其热重分析图基本如图3所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水物。

本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物加入 正溶剂并通过反溶剂添加制得或加入适当的析晶溶剂中，通过挥发、加热降温或悬浮搅拌 制得。

更进一步的，其中反溶剂添加所用到的正溶剂包括醇类、醚类、酮类、烃基腈、酰胺 类，反溶剂包括醇类、酯类、卤代烷烃类、水。更进一步的，正溶剂包括但不限于醇类、醚类、 酮类、乙腈、二甲基甲酰胺，反溶剂包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水。

其中挥发、加热降温或悬浮搅拌所用的析晶溶剂包括醇类、酮类、卤代烷烃类、烷 烃类、醚类、芳香烃类、酯类、羧酸类、烃基腈、水、酰胺类中的一种或多种溶剂的混合溶剂。 其中，醇类包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇，酮类包括但不限于甲乙酮、甲基异丁酮，卤代 烷烃包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，烷烃包括但不限于正庚烷、辛烷，醚类包括但不限 于甲基叔丁基醚，芳香烃类包括但不限于甲苯、二甲苯，酯类包括但不限于乙酸乙酯、乙酸 异丙酯，羧酸类包括但不限于乙酸，烃基腈包括但不限于乙腈，酰胺类包括但不限于二甲基 甲酰胺。

本发明的另一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型B。

本发明提供的晶型Β，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.3°± 0.2°、18.7°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。