[发明专利]苯并呋喃‑7‑烷基胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并呋喃-7-烷基胺类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学和药物治疗学领域。

背景技术

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)是世界范围内导致医疗保健相关感染最常见的病原体，从发现至今，SA的感染几乎遍及全球。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、脑膜炎、败血症、脓毒症等全身感染。SA的感染可分医院获得性感染和社区获得性感染，后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。目前不仅发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)，还出现了极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)的MRSA；甚至出现了万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus,VISA)、糖肽类抗生素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus,GISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus,VRSA)。MRSA自1961年进化出来后以惊人的速度在世界范围蔓延，已经跨越两大洲。2011年，美国有超过8万人患MRSA感染，11285人死于相关疾病(National Action Plan For Combating Antibiotic-Resistant Bacteria,2015,US)。有报道将MRSA感染、艾滋病和乙型肝炎被列为世界三大感染性疾病，严重威胁着人类的健康，已经引起全球医学界的高度重视。

在MRSA面前，人类一直保留有目前认为最有效的“杀手锏”，也就是一种名为“万古霉素”的抗生素。万古霉素的副作用很强，有严重致聋性及肾毒性，在临床上很少使用。但现在，当其他抗生素对病原菌都无效时，万古霉素被重新启用。然而，2002年在美国出现了对万古霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)，它的出现使金黄色葡萄球菌的感染再次成为非常棘手的临床问题。

随着生命科学及医学的发展，人们发现病原菌包括金黄色葡萄球菌具有致病性是因为它们通过产生各种各样的毒力因子(Virulence factor)以帮助细菌的定植、粘附、细胞毒性、免疫逃避等从而使得细菌成功地实施了感染。目前，临床上使用的抗生素的作用机制并不是针对细菌致病性的环节，而是通过直接抑制病原菌最基本的生命活动来抑制细菌的生长或者直接杀死细菌，由此引发的细菌对抗生素耐药性已经成为抗生素临床应用的瓶颈问题。正是由于各种耐药细菌的出现和蔓延，抗细菌毒力的药物(Anti-virulence drugs)正在成为新型抗细菌感染药物研究所关注的热点。目前抗细菌毒力的药物主要通过5种途径发挥作用：(1)遏制目标菌的毒素表达；(2)阻断细菌之间的群体感应；(3)抑制毒素分泌和传递；(4)阻断细菌黏附的各个环节；(5)抑制细菌免疫逃避。任何一种具有上述5种效果之一的药物都可以降低细菌的致病性，有效地预防和治疗多种感染疾病。

需要强调的是，由于抗细菌毒力的药物并不直接影响菌体的存亡，而是消减细菌的致病性或解除其武装，帮助人体的免疫系统有效地清除细菌，药物对细菌的选择性压力较小。科学家们预测它能有效降低细菌耐药性的产生、传播和流行，而且对人体的正常菌群(Normal flora)具有较少的影响，可以与其它传统抗生素协同使用，弥补现行传统抗生素的不足之处。另一方面，抗细菌毒力的药物对已经产生耐药的菌株可能有效，因为无论对抗生素耐药的菌株还是敏感菌株而言，它们在致病性的分子机理方面，一般来说是类似的。