[发明专利]一种替格瑞洛中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种结构式II的4,6‑二卤代‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：1)结构式V的化合物，在碱的存在下，与1‑丙硫醇或1‑卤代丙烷反应，得到结构式IV的5‑卤代‑2‑丙硫基嘧啶；2)结构式IV的5‑卤代‑2‑丙硫基嘧啶在有碱或无碱存在下，与氨气、氨水或铵盐反应，得到结构式III的5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶，3)结构式III的5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶与卤化试剂反应，得到结构式II的4,6‑二卤代‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶。本发明的制备方法反应路线短，产物纯度高，原料廉价易得，适于工业化大生产。其中Q和X各自独立地选自氯、溴或碘；Y为OH或SH。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成替格瑞洛关键中间体——4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，CAS：274693-27-5；是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型选择性的小分子抗凝血药。2011年7月经美国FDA批准上市，用于非ST段抬高心肌梗死及急性冠脉综合征的治疗。其结构式如下I所示：

结构式II的化合物，4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，是合成替格瑞洛的关键中间体，

其中X为氯、溴或碘。

授权公告号为CN1938284(公告日2010年8月11日)的中国发明专利中描述了4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法：即4,6-二氯-5-(4-甲基苯基)二氮烯基-2-(丙硫基)嘧啶经金属催化剂催化氢化，在氢气压力下，采用两阶段温度曲线进行反应，首先在较低的温度下还原为相应的氢化偶氮化合物，然后在较高的温度下使后者转化为胺，得到黄色油状物的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。该反应路线如下所示:

该反应需使用昂贵的铂炭或铂/钒炭作催化剂且用量较大(5-10％)，并且该金属催化剂容易被硫酯和硫醇毒化，使催化剂失活，致使生产成本高，后处理复杂，不利于工业化生产。

授权公告号为CN101384561(公告日2012年1月4日)的中国发明专利披露了上述方法制备的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶中含有10％-20％的副产物VI，该副产物的产生降低了4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的收率和质量。

文献“Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives asnovel antiplatelet agents”(H.Zhang et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010(22):3598–3602)中描述了另一种4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法:以2-硫代巴比妥酸为起始原料，经烷基化、重氮化缩合、羟基的氯代以及催化氢化还原五步反应制得。该反应路线如下所示:

该方法的反应步骤长，同样也需要使用昂贵的金属催化剂，不利于工业化生产。并且仍然无法避免较高含量的副产物VI生成，会严重影响4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的收率和质量。

因此，寻求一种高效低成本且适应工业化生产的替格瑞洛中间体4,6-二卤代-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的制备方法显得尤为重要和迫切。

发明内容