[发明专利]EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药理学与医学，主要关于一类EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用。

背景技术

血管生成在肿瘤细胞的生长与转移、眼部新生血管对眼部结构和功能的损害、糖尿病新生血管病变、肾脏血管增殖性病变、冠心病等新生血管相关疾病中均具有重要意义。抑制新生血管生成，可切断肿瘤的营养供给,促使肿瘤的退化、萎缩，减低眼部致盲机会，减少糖尿病并发症，保护肾脏正常生理功能，预防及治疗冠心病的发生发展，这些观点已为大量的研究结果所证实。多种肿瘤的生长与转移的过程中都伴随着微血管的诱导与生长。当新生血管对肿瘤组织灌流时，肿瘤的生长速度与浸润转移能量也会大大加强。因此血管生成对实体瘤的生长和转移至关重要。大量实验证明，多种肿瘤的生成、转移、复发和预后均与肿瘤血管生成密切相关。因此阻断血管生成已经成为新药物靶点。目前研究抗新生血管生成的药物已成为一个新热点，已有多种血管抑制剂进入临床，从植物中提取抗血管生成活性物质也成为新的研究方向。

EGCG是绿茶中的主要活性物质，其化学结构明确、成分单一，是一种非蛋白多酚类小分子，属黄烷醇类。EGCG主要有抗血管生成活性、抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗突变和抗肿瘤形成等生物学效应和药理效应，具有促进肿瘤和内皮细胞凋亡、抗肿瘤血管生成、降低肿瘤血管密度的作用。流行病学研究揭示，摄入EGCG有抑制血管形成的能力，从而能降低糖尿病增殖性血管增生性病变、冠心病和肿瘤等病的发生率。在抗肝癌作用研究中发现，EGCG通过抑制HIF-1α蛋白的增加和VEGF/VEGFR的活性而抑制肝癌细胞的生长和肝癌新生血管的生成。EGCG可明显抑制HepG2肝癌细胞的增殖，有效抑制缺氧反应中两个重要因子HIF-1α、VEGF的蛋白表达，对VEGF的基因转录也有明显抑制作用。

在肿瘤生长中，缺氧一直被认为是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一，缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor1，HIF-1）在肿瘤生长过程中起着关键的作用，参与肿瘤血管生成、血管内皮细胞因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）基因表达的主要调节因素。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成，HIF-1α是主要的功能单位。缺氧作为肿瘤生长及转移的始动因素之一，首先激活HIF-1α，导致VEGF表达上调，诱导肿瘤血管生成；协助肿瘤细胞进入脉管系统，增加肿瘤转移的几率，这一理论已被普遍接受。HIF-1α作为广泛存在于哺乳动物细胞内的一种转录因子，感受组织中氧含量的变化，调控的靶基因涉及肿瘤细胞增生、能量代谢、血管生成、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚代谢等。HIF-1α参与介导作用有：（1）缺氧情况下，过表达的HIF-1α调控其下游多种与血管生成有关的因子及其受体，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等，通过激活多种酪氨酸激酶促进肿瘤组织中新生血管的形成。由此可见，抑制HIF-1α的活性可以降低肿瘤细胞对缺氧的敏感性，降低新生血管的形成，抑制肿瘤细胞转移和多药耐药。

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中国专利，申请号：201210009960.5；申请人：西安交通大学；发明名称：EGCG在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用；摘要：本发明为EGCG在制备治疗II型糖尿病药物中的应用，涉及生物学和药学领域，其目的在于提供EGCG在治疗II型糖尿病中的用途，其技术特征主要在于，EGCG可以有效的预防和治疗II型糖尿病及其所伴随的心肌细胞中线粒体功能障碍，自噬增加以及氧化应激上调，并且提示EGCG对于胰岛素抵抗的抑制作用可能是通过抑制FoxO1对于自噬的调控来实现的，提示FoxO1可能是一个治疗糖尿病的靶点。