[发明专利]以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及钒类配位化合物及制备方法以及它的应用，尤其涉及以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物，它的制备方法和它在抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一组以糖、脂代谢异常为特征的代谢性疾病，主分为Ⅰ型糖尿病即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和Ⅱ型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，Ⅰ型糖尿病主要依赖于胰岛素治疗，Ⅱ型糖尿病以口服降血糖药为主要的治疗手段。据2013年国际糖尿病联合会的最新统计，约有8.3％的世界人口患有糖尿病，其中90％～95％的糖尿病患者属Ⅱ型糖尿病。目前，中国的糖尿病患者人数居各国之首，据世界卫生组织预计，至2025年世界糖尿病患者将达到3亿，其中中国糖尿病患者将达到4200万。而且糖尿病呈现年轻化的趋势。糖尿病已经成为第四大死因。随着科技的发展，虽然治疗糖尿病方面已取得很大的成就，但是彻底征服糖尿病仍然还十分困难。

近年来，大量研究表明钒类化合物在体内外均具有抗糖尿病的效果。但是，钒类化合物均存在毒性，后经大量试验研究表明其毒性产生主要是由于容易产生自由基，造成氧化应激。为了克服钒类化合物的毒性同时保留其降糖的活性，最近在钒类抗糖尿病药物发展有一个方向就是用一些天然抗氧化剂如黄酮类，多酚类与四价钒氧离子形成配位化合物。此类配位化合物具有一定能够的治疗糖尿病的效果，且毒性较小。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的钒类配位化合物及制备方法与应用，具体的是一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用。所述钒类配位化合物用多酚类抗氧化剂与氨基三乙酸形成具有良好配位环境及抗氧化能力的有机小分子配体，然后与氧钒离子形成新的有机钒类化合物。这种化合物具有良好的抗糖尿病效果，且毒性较小。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物，其特征在于，所述钒类配位化合物通式如下，即化合物B：

其中，n为大于等于1的整数，进一步的，所述n为1或2。

一种制备所述化合物的方法，其具体的反应方程式为：

其中步骤为：

步骤1，氨基三乙酸在无水吡啶中反应得到化合物1；

步骤2，将所述化合物1与氨基苯酚类或羟基苯胺类反应得到化合物A；

步骤3，将硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH，得到化合物2；

步骤4，将所述化合物A溶解于水后与所述化合物2反应得到化合物B。

进一步的，具体包括以下步骤：

步骤1，将所述氨基三乙酸溶于所述无水吡啶中，50-70℃下搅拌，再加入乙酸酐，反应得到固体物质3，用乙醚洗后得到所述化合物1；

步骤2，将所述化合物1溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中后，加入所述氨基苯酚类或羟基苯胺类或羟基色氨酸类化合物，再加入无水吡啶，70～85℃下反应12～24h，蒸干溶剂，得到固体物质4，将所述固体物质4溶解于水中，先调节pH为8～10，使用有机溶剂萃取得到溶液5，再调节溶液5的pH为2.5～4，加入所述无水N,N-二甲基甲酰胺中，重结晶得到所述化合物A；

步骤3，将所述硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH至6～7，反应得到所述化合物2；

步骤4，将所述化合物A溶解在水中得到溶液6，再将所述化合物2溶解在所述溶液6中，搅拌反应后过滤得到滤液，将所述滤液干燥得到化合物B。

进一步的，所述化合物1为氨基三乙酸酐。

所述的化合物的应用，所述化合物应用在制备抗糖尿病药物中。

本发明的有益效果为：

本发明基于ADME-T的抗糖尿病钒化合物新设计思想出发，选择毒性相对较小的四价的氧钒为降糖的活性基团，同时选取了一些抗氧化剂为配体(以降低由于钒的强氧化性而产生的毒性)，设计、合成一系列以抗氧化剂为配体的钒配合物：

本发明所使用的配体母核为氨三乙酸类衍生物，氨三乙酸是一种常用的氨羧络合剂，结构类似于氨基酸衍生物，具有良好的体内代谢性质，分子中存在的羧基及次氨基基团可以作为N-O配体与钒氧形成配位形式的化合物，另外的羧基基团可通过形成酰胺键对接抗氧化基团，易于进行进一步衍生化。因此是合成新型氧钒化合物理想的配体母核。

而羟基苯胺类及羟基苯乙胺类化合物具有较好的抗氧化性，抗炎，抑制高血压等功效，而炎症因子是引发二型糖尿病的一个诱因，这样有可能既可降低钒所引发的毒性反应又从源头加强钒化合物的抗糖尿病作用。