[发明专利]不需要的对映异构体的外消旋化方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，具体而言是涉及在旋光活性化合物合成中 手性副产物的外消旋化。

发明背景

对映异构体纯的胺类和醇类的制备代表了工业生产中的一项具有挑战 性的任务。在最近的文献中，报道了如何获得具有低含量的不期望的对映 异构体的旋光活性胺类和醇类的几种对映异构选择性方法。在大多数情况 下，廉价和简单的试剂不足以获得高对映异构体过量，而通常使用非常昂 贵、危险和有毒的手性过渡金属催化的方法。在另一方面，可能通过使用 以下方法从容易获得的外消旋混合物中获得光学纯的胺类或醇类：a)手性 分离色谱技术；b)通过形成盐的常规光学拆分方法；或者c)使用酶的动 力学拆分。重要是应当了解，方法产率因此较低(最高50％)，并且至少50％ 的物质(不期望的对映异构体)被损失/浪费。如果所述拆分是在昂贵或大体 积产物上进行时，这个问题甚至更加凸显。为了获得经济的且工业可用的 方法，需要简便且有效的技术将不期望的对映异构体导致的损失最小化， 或者显著提升获得目的/所需对映异构体的效能。

外消旋化技术代表了不期望的对映异构体再生的实用方法。应用外消 旋化技术的大部分手性胺类、醇类和醚类都具有直接与氨基或羟基基团连 接的不对称碳(α-胺类和α-醇类)。有许多用于此类手性化合物外消旋化的 方法，非限定性地在以下各项中列出：

1)过渡金属催化的氢转移是α-胺类或醇类外消旋化最常用的方法。该 方法使用旋光活性的α-苄基胺化合物经过用金属催化剂(氢化物存储体)的 反应转化为亚胺，然后通过亚胺的就地氢化重新获得胺以得到外消旋混合 物。在醇类的情况下，该方法历经了酮中间体(见流程1)。

流程1：由过渡金属催化剂催化的通过氢转移反应对α-胺类和α-醇类 的外消旋化

该方法非限定性地在以下出版物中综述，例如Ahn,Y.等 人,Coord.Chem.Rev.2008,647；Blacker,A.J.等人,Org.Proc.Res.Dev. 2007,11,642；Samec,J.S.M.等人,Chem.Eur.J.2005,11,2327；Parvulescu, A.等人Chem.Commun.2005,42,5307；US6576795)。主要地，其中描述 了用于氢转移反应的基于Ir、Ru、Rh、Pd、Ni、Zn的昂贵、有毒且危险 的金属催化剂的使用。

2.)用特殊的碱金属多芳香环复合物的外消旋化(US4246424)；

3.)碱诱导的方法(仅在氨基基团的α-位上的强烈需要酸性氢原子夺取 反应；US5183939)；

4.)酶促外消旋化(US2009/0098623；Koszelewski,D.,等人Chem.Eur. J.2011,17,378.；Musa,M.等人Org.Biomol.Chem.2013,11,2911)。

绝大部分出版物都强烈局限于α-苄基胺和α-苄基醇的外消旋化。

如果手性碳原子是位于远离氨基或羟基基团的位置，这些方法是无效 的。例如，其中手性中心位于氨基或羟基基团的β-位的胺类和醇类(旋光活 性的β-胺类或醇类)的外消旋化是非常麻烦且有挑战性的任务。活化的氨基 或羟基基团距离手性中心太远，并因此外消旋化的可能性和反应性低。仅 有一个文献实例发现，其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基丁基胺上试验的外 消旋化方法显示全部外消旋化(US5969186)。该方法应用了高反应性的碱金 属多芳香环复合物(萘化钠、联苯基钾、蒽化钠等)经过单电子转移过程(见 流程2)。

流程2：使用萘化钠复合物的3-甲基-2-苯基丁基胺的外消旋化。

该方法是有效的，但是面临着尤其是使用危险且致癌的多环烃芳香化 合物以及还面临着碱金属复合物的难以处理(低稳定性、毒性等)，因此其 不方便用于工业应用尤其是药物开发。其也不太适合用于环胺类，其中底 物在单电子转移还原条件下可能伴随环裂解反应。

因此，强烈需要简便、经济、工业上友好且可普遍应用的外消旋化技 术，尤其是用于β-芳基取代的胺类、醇类、醚类、硫醇类或硫醚类及衍生 物的外消旋化，其中手性中心是位于相对于杂原子的β-位。

发明简述