[发明专利]一种包含大环内酯类非对映体的药物组合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种组合物包含大环内酯类非对映异构体，与含有其相应的非对映异构体混合物的组合物相比，其在抑制细胞增殖方面，表现出改进的治疗效果。本发明进一步提供了一种通过大环内酯类非对映异构体形成的药物‑配体偶联物。本发明还提供了一种新的大环内酯类非对映异构体的制备方法和其治疗用途。

增殖性疾病表现为非正常细胞不受控制地生长和蔓延。若所述这些细胞蔓延是不受控的，可能将导致死亡。增殖性疾病，如癌症，可以通过手术、放射疗法、化学疗法、激素疗法、和/或免疫疗法来治疗。大量此种治疗方法，尤其是化学疗法，是基于使用抗增殖药物来阻止非正常细胞的蔓延。抗增殖药物，简单地基于所述细胞是否复制，典型地不加选择地尽其所能来杀死细胞，影响正常和非正常细胞。不管怎样，大多抗增殖药物需要一个相对高浓度作用于非正常细胞增殖位点来起效。因此，提供有效的抗增殖药物作用于非正常细胞生长位点，同样会引起正常细胞全身性死亡，或引起所述非正常细胞周边正常细胞的死亡。

已尝试各种靶向给药方法，包括利用偶联物和毒素的肿瘤靶点探针(如抗体或生长因子)，所述毒素有假单胞菌或白喉毒素。偶联物用于治疗癌症，通过靶向抗增殖药物从而作用于非正常细胞群体。近来，偶联物包括毒素美登素已被应用于癌症治疗。美登素作为一种抗增殖药物，表现出很强的活性，但化合物毒性亦被证明会影响正常细胞。因此需要开发以偶联物为基础的美登素，可以有效用于癌症治疗。急需更加积极有效的、且低剂量的基于偶联物的美登素，用于抑制或杀死非正常细胞群体，同时减少破坏正常细胞的风险。

很多抗增殖化合物表现为不对称结构，如美登素生物碱家族的大环内酯类，或其存在的其它消旋混合物形式，或分离的构型为“R”和“S”，或(+)和(-)之对映异构体，具有立体中心的结构，和多种非对映体。本发明提供一种美登素生物碱非对映异构体，与其各自非对映体混合物相比，能更加有效抑制细胞生长。因此，本发明所述非对映体可用于制备提高治疗效果的药用产品，并用于具体疾病或病症的治疗，尤其是癌症。

本发明公开了一种包含多个式(I)所示药物分子的组合物：

其中，X是：

Y代表Y₁或Y₂，其中Y₁是：

或H；

Y₂是-Cl、-Br、-I或

Z是H或SO₃H；

R₁和R₂各自独立地选自H或烷基；

各n独立地为0或为1至50的任一整数；

其中，所述组合物中药物分子包含至少两个非对映异构体的混合物，所述两个非对映异构体为第一非对映体和第二非对映体，所述第一非对映体和第二非对映体是相同的，除非所述第一和第二非对映体在X所代表子结构式中同一个手性碳原子具有不同的立体化学构型，并以(*)体现，其中所述手性碳原子是与硫原子相连的碳原子，所述第一和第二非对映体的非对映异构体过量大于50％。

在其中一个实施例，本发明所述包含多个式I所示药物分子的组合物，其中，n是1，R₁和R₂各自独立地为氢。

在另一实施例，本发明所述包含多个式I所示药物分子的组合物，其药物分子非对映异构体过量约为60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。

在其中一些实施例，本发明所述包含式I所示药物分子的组合物，其药物分子非对映异构体过量约为90％至100％，或约为95％至100％，或约为98％至100％。