[发明专利]一种阿折地平的药物组合物有效

专利信息
申请号: 201410668889.0 申请日: 2014-11-20
公开(公告)号: CN104473888A 公开(公告)日: 2015-04-01
发明(设计)人: 石勇平;郭璇;章晓骅;徐丹;杨治旻;田舟山 申请(专利权)人: 南京正大天晴制药有限公司
主分类号: A61K9/20 分类号: A61K9/20;A61K9/48;A61K9/00;A61K31/4427;A61K47/18;A61K47/04;A61P9/12;A61P9/10
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摘要:
搜索关键词: 一种 地平 药物 组合
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂的药物组合物,尤其涉及一种稳定的阿折地平口服制剂。

背景技术

阿折地平是日本三共及宇部兴产株式会社研制开发的二氢吡啶类钙拮抗剂,于2003年1月31日在日本获得批准,同年5月上市销售,剂型为片剂,商品名为Calblock,化学结构式如下:

其属于长效钙拮抗剂、降压平缓而且作用持久。此外,阿折地平在血管周围的积聚可能对血管动脉粥样硬化有保护作用。因此,该药日益受到临床医生和患者的重视,其市场占有率也不断地得以上升和巩固。但是,阿折地平的药物组合物稳定性较差,对光、酸性环境、高湿和高温极不稳定,而且易氧化,不利于生产和储存。

日本三共株式会社申请的CN1436077A专利中即原研处方,曾披露过含钙阻滞剂的稳定的药物组合物,公开了运用水不溶性碱金属——碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸铝化合物、硅铝酸镁及其混合物在该药物组合物中所起到的稳定作用。

对于水溶性碱金属在阿折地平稳定性中的应用,在以下三个申请文本均进行了公开:CN1762354A专利中公开了有机碱EDTA金属盐及其混合物;CN101103979A专利中公开了醋酸钠;CN102921008A中公开了葡甲胺这一碱性辅料。

虽然以上技术均考虑到了pH环境对阿折地平稳定性的影响,但是专利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A所使用的水溶性碱性辅料构建的碱性稳定“微环境”会随着时间进程逐步减弱,从而对阿折地平的稳定造成影响,最终影响药品的质量与疗效。专利CN1436077A虽然使用了非水溶性的碱性辅料,但与专利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A一样,其碱性“微环境”的构建仅仅关注常温25℃下阿折地平降解最慢、最稳定的“微环境”pH值(10.0),并未关注运输及贮存过程中环境温度变化引起的阿折地平最稳定碱性“微环境”pH值的变化。

发明内容

本发明的目的是提供一种三种碱性辅料联用的稳定的阿折地平药物组合物,其在水溶性碱性保护剂的基础上添加非水溶性碱性保护剂从而为阿折地平主药提供更为稳定的“微环境”,进而提升药品的稳定性。

对于水溶性的碱性保护剂来说,其可以更均匀的分布于片剂体系及主药周围,进而为主药提供更“均一”的碱性“微环境”。葡甲胺1%(W/V)水溶液pH值为10.5,而常温下(25℃)保证阿折地平最佳稳定性的碱性“微环境”pH值为10.0,故合适比例的葡甲胺在片剂制备初期能减少阿折地平的降解。

但本研究发现,仅仅使用水溶性碱构建的碱性“微环境”会随着贮藏时间的延长而逐步减弱(CN1762354A、CN101103979、CN102921008A),即“微环境”pH值会逐步降低,原因在于水溶性碱和片剂辅料间的化学作用,因此,除了在处方中添加水溶性碱性保护剂,必须同时添加“储库型”的非水溶性碱性保护剂,进而保证碱性物质的持续释放。

“储库型”非水溶性碱更多的是对其自身颗粒周边的主药稳定性发挥保护作用。片剂内的碱性“微环境”与碱的饱和溶液pH值有关,非水溶性碱构建的“微环境”pH值可以理解为颗粒表面吸附水膜的pH值,本研究采用的碳酸钙和氧化镁的10%W/V水分散体(过饱和体系)pH值分别为9.0、10.3。

在保障阿折地平的稳定性方面,碳酸钙在高温影响因素试验(温度60℃±2℃)及加速试验(温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%)结果上显示出更好的效果,这主要是因为阿折地平所需的最稳定环境pH值会随着温度升高而降低,饱和溶液pH值为9.0的碳酸钙在控制贮存、运输过程中可能存在的高温条件和高湿、酸性条件协同导致的阿折地平降解方面具备独特的优势。

而相较于碳酸钙,氧化镁在长期试验(温度25℃±2℃,相对湿度60%±5%)结果上占优势。究其原因,应该是常温下氧化镁相对于碳酸钙能提供pH值更高(10.3)的碱性“微环境”,更接近常温(25℃)下阿折地平的最优化碱性微环境pH值(10.0)。

不仅仅如此,氧化镁或碳酸钙两者可以通过内部的微细孔道吸附片剂残存水分,进而减少主药“微环境”中水分引起的降解或水分对微环境中酸性物质酸性的激发,增强主药在贮存过程中的稳定性。氧化镁还可以和水缓慢反应生成碱性的氢氧化镁,或与水及二氧化碳缓慢生成碱性的碳酸镁,即氧化镁可以更好的消耗片剂体系内的水分。

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