[发明专利]四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受 的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物， 以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激 酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通 过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激 酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后来发现在非 小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。

ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均 可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激 酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列， 从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所 以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。

由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK基因对下游蛋 白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤 的作用。目前已经有辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)成功上市，对于特定的患者，ALK抑 制剂展示出了良好的抑制活性。但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生 耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂， 具有显著的临床意义。

已经上市的ALK抑制剂包括辉瑞研发的Crizotinib，Roche研发的Alectinib，结构式为Novartis研发的色瑞替尼(Ceritinib)，结构式为AstraZeneca研发的AZD-3463，结构式为目前处于临床前期研究。

因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成 药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上 因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。

发明内容

本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌 症相关疾病具有良好效果的四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：

方案1.通式(Ⅰ)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，

R¹选自-COR⁶，-CO₂R⁶，-CONRR⁶，-SOR⁶，-SO₂R⁶或-SO₂NRR⁶，

R、R⁶独立地选自氢原子、C_1-6烷基或3～8元碳环；

R²、R³独立地选自氢原子、C_1-6烷基或3～8元碳环；