[发明专利]一种头孢噻肟钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术中原料药制备的技术领域，具体涉及一种抗生素头孢噻肟钠的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠是临床常用的抗生素，粉针剂，肌注或静注，用于敏感菌所致的多种感染。

注射用头孢噻肟钠是由头孢噻肟钠原料药经无菌分装得到的，分装的过程全部为机械操作，装量可根据实际需要进行调节。由于装量是自动控制的，因此机械分装对头孢噻肟钠原料药的流动性要求较高，流动性差的情况下，头孢噻肟钠的装量偏差较大，导致分装的不合格品数量过多，不仅生产厂家的成本增大，而且造成了极大的浪费，同时也给患者的用药带来了安全隐患。流动性差还会导致分装线堵塞，异常停机，无法实现大批量、连续化无菌分装，另外，机器的检修需要在无菌条件下进行，检修成本很高。

头孢噻肟钠原料药流动性差的问题看似简单，但弊端很多，一直困扰着本领域技术人员，无法得到有效的解决。

发明内容

本发明所要解决的是头孢噻肟钠原料药流动性差的问题，从而克服由于流动性差所导致的一系列问题。

为了实现本发明所述目的，发明人提供了以下技术方案。

一种头孢噻肟钠的制备方法，以头孢噻肟酸为起始原料，包括以下操作步骤：

a.控温26-30℃，依次加入纯化水和无水醋酸钠，搅拌，待固体全部溶解后，加入头孢噻肟酸，搅拌至溶液澄清；

b.向步骤a所得澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，使用无菌膜进行过滤，所得滤液备用；

c.向步骤c所得滤液中加入丁醇，搅拌均匀，控温12-18℃，控制搅拌转速150-180转/分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30-40分钟；

d.开启搅拌，控制搅拌转速150-180转/分钟，控温12-18℃，继续流加丙酮；

e.停加丙酮后，继续搅拌，降温至0-5℃，养晶50-60分钟；

f.将步骤e养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥至头孢噻肟钠水分≤3％即可。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤a中纯化水与无水醋酸钠的重量比为10:7。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤a中无水醋酸钠与头孢噻肟酸的重量比为6.5-7:20。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤c中，所述丁醇与步骤a中纯化水的体积比为1:1。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤c中，流加丙酮的时间为1-1.5小时。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤d中，继续流加丙酮的体积为步骤a中纯化水体积的6-7倍。此步骤中丙酮的加入量是根据头孢噻肟钠在混合溶媒中的溶解度以及需要控制的杂质析出的量要求而确定的。

上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤d中，继续流加丙酮所用时间为2-3小时。

发明人在研究过程中，经过不断地摸索和多次失败，在总结了所有实验结果后认为，以头孢噻肟酸为起始原料制备头孢噻肟钠，结晶的溶剂、结晶时的搅拌速度是影响头孢噻肟钠流动性的关键因素，因此本发明所提供的技术方案在选择了合适的结晶溶剂和搅拌转速的条件下，能够得到流动性较好的头孢噻肟钠原料药，满足分装的要求。

本发明所述头孢噻肟钠的制备方法中，以纯化水、丁醇、丙酮的混合溶液作为结晶溶剂，同时在加入丙酮的过程中控制搅拌速率为150-180转/分钟，制备得到的头孢噻肟钠测定的休止角是28-32°，流动性较好。

本发明所述方法，限定了无水醋酸钠与头孢噻肟酸的重量比，可以确保头孢噻肟酸反应完全，而无水醋酸钠也不会过量太多，在提高头孢噻肟钠收率的同时不会使其中杂质的量明显增加。

本发明所述方法，限定了步骤c、步骤d中加入丙酮的时间都进行了限定，加的过快或过慢都会导致细小晶体增加，最终导致头孢噻肟钠流动性变差。控制丙酮的加入用时，并匀速加入，析出的头孢噻肟钠颗粒大小较均一，流动性更好。

在头孢噻肟钠的制备过程中，无水醋酸钠与头孢噻肟酸的反应液可以加活性炭进行脱色，以便得到色级较低的头孢噻肟钠。活性炭的用量优选头孢噻肟酸重量的0.18％-0.2％，既可以保证脱色效果，又不会损失反应物料，确保收率。

本发明所述头孢噻肟钠的制备方法，通过限定结晶溶剂的种类、结晶溶剂的比例以及结晶时搅拌的转速，最终得到流动性好适于分装的头孢噻肟钠，并且得到的头孢噻肟钠的质量符合药用标准的要求。