[发明专利]阿奇霉素或其制剂中的杂质检查方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及阿奇霉素或其制剂中的杂质检查方法。特别地，本发明涉及阿奇霉素药用盐或其制剂例如注射用阿奇霉素制剂中的杂质检查方法，所述阿奇霉素药用盐例如盐酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素，所述的杂质例如3-甲基呋喃以及任选的与其有色谱关联的杂质。本发明还涉及阿奇霉素药用盐或其制剂例如注射用阿奇霉素制剂。

背景技术

阿奇霉素(azithromycin)是15元环大环内酯类抗生素，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对肺炎链球菌等革兰阳性病原菌及流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶产生菌及粘膜炎莫拉菌有很强的抑制作用。阿奇霉素在偏酸性环境中有较高的稳定性，具有吸收好、生物利用度高、半衰期长等优点。

另外，由于阿奇霉素的溶解度低，为制成可用于注射的阿奇霉素制剂，通常将其形成酸加成盐，例如制成盐酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素等，再将其制成可注射的制剂例如冷冻干燥粉针剂。

但是，众所周知的，制剂中存在的杂质通常会影响制剂的品质。因此，提供一种有效监控阿奇霉素制剂例如注射用的阿奇霉素制剂质量的方法，同样是本领域技术人员迫切期待的。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种阿奇霉素或其制剂中的杂质检查方法，期待该方法能够有效监控阿奇霉素或其制剂例如注射用的阿奇霉素制剂质量的方法。特别地，本发明目的在于提供可作为原料药的阿奇霉素药用盐或其制剂，以及它们中的杂质的检测方法。

为此，本发明第一方面提供了一种检测阿奇霉素药用盐或其制剂中的杂质的方法，该方法使用气相色谱法(即GC)进行检测，并且包括以下步骤：

(1)测试液的制备：

供试品溶液的制备：取作为供试品的阿奇霉素药用盐0.2g或者作为供试品的相当于含阿奇霉素药用盐0.2g的制剂，精密称定，置20mL的顶空瓶中，加水5ml溶解，作为供试品溶液；

3-甲基呋喃对照品溶液的制备：取3-甲基呋喃对照品30mg，精密称定，置100mL的量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取2mL置100mL的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；再精密吸取5mL置20mL的顶空瓶中，作为3-甲基呋喃对照品溶液(相当于该溶液中的3-甲基呋喃浓度为0.03mg/5ml)；

(2)气相色谱条件：

色谱柱：DB-624毛细管柱(其规格可以为30m×0.53mm×3.0μm，其例如可以是J&WScientific公司的产品)；

程序升温：柱初温40℃，保持5min；以5℃/min升温至60℃，保持5min；以7～9℃/min的速度升温至150℃，保持10min；

进样口温度为180℃；

载气为氮气，流量2.0mL/min，不分流模式进样；

顶空进样：顶空样品平衡温度为40℃～70℃，顶空样品平衡时间为5min～20min；

检测器为FID，温度250℃，氢气40mL/min，空气350mL/min，氮气25mL/min；

进样量：1min；

(色谱仪器可以是任意型号的气相色谱仪，例如在本发明中可以使用Agilent7890A气相色谱仪，还可以使用Agilent7697A顶空进样系统)；

(3)气相色谱测定：

照2010年版《中华人民共和国药典》二部附录V E所载的气相色谱法，用上述气相色谱条件进行测定；

取3-甲基呋喃对照品溶液测定，得到色谱图1；另外取供试品溶液测定，得到色谱图2；

(4)计算：

读取色谱图1中主峰3-甲基呋喃的保留时间(其在本发明中可标记为t1)和峰面积(其在本发明中可标记为A1)；

读取色谱图2中各色谱峰的保留时间及峰面积；

该色谱图2中，与色谱图1中主峰3-甲基呋喃保留时间一致的色谱峰为3-甲基呋喃峰，该色谱峰在图1中记为峰a，其保留时间记为ta(与t1相当)，其峰面积记为Aa；

该色谱图2中，在保留时间tb处若存在色谱峰，其记为峰b，该峰b的峰面积记为Ab，其中tb是ta的1.8～2.2倍；

按外标法以峰面积计算供试品中3-甲基呋喃相对于阿奇霉素药用盐的含量(％)；

计算峰b峰面积与峰a峰面积的比值，即Ab/Aa值。