[发明专利]一种普瑞巴林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法。 

背景技术

普瑞巴林( Pregabalin，商品名Lyrica ) 是由Warner - Lambert公司开发的新型C- 氨基丁酸( GABA )受体激动剂，2003年8月由辉瑞( Pfizer)公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病( DPN )引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。 

普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但抗癫痫作用与GABA_A 或GABA_B受体无关，也与其他GABA受体相关的药物靶点无关。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P /Q型电压门控钙通道α22δ亚单位结合；可减少钙离子内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中,普瑞巴林还可以延长ATP依赖性钾离子通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与GABA再摄取抑制剂相似。 

辉瑞公司专利US5616793报道了普瑞巴林的合成工艺路线，如下式所示：该路线以氰乙酸乙酯和异戊醛为原料进行反应，得到消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸后与(R)-(+)-α-苯基乙胺反应进行手性拆分。在该拆分过程中运用到毒性大的氯仿溶剂，且拆分收率偏低，另一异构体未做回收套用，造成了物料的浪费，不利于工业化生产。 

辉瑞公司专利US5637767报道了普瑞巴林的合成工艺路线，如下式所示：该路线以异戊醛和丙二酸二乙酯为原料进行一系列反应，得到消旋的普瑞巴林，再经D-扁桃酸拆分得到手性普瑞巴林。拆分后的R-普瑞巴林经盐酸反应进行回收套用。但该法使用大量盐酸，反应时间长，对设备腐蚀性大，不利于大规模工业化生产。 

    鉴于以上路线存在的不足，本发明开发出了一种普瑞巴林的制备方法，对手性拆分后的另一异构体进行回收，改变之前苛刻的工艺条件，运用温和的实验条件，简便高效，从而实现简化合成路线，物料得到充分地回收套用，降低生产成本，减少工业废弃物的生成，利于大规模工业生产。 

发明内容

    本发明所要解决的技术问题是提供一种普瑞巴林的制备方法，该方法便于操作，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是： 

一种式I普瑞巴林的制备方法，其具体合成线路如下：

上述制备方法包括以下步骤：

（a）、将式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺在溶剂中反应，生成式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐和式V的普瑞巴林手性异构体，其中，溶剂为异丙醚、氯仿、四氢呋喃或甲苯；

（b）、将式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐与酸试剂在溶剂中解离反应，生成式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中，酸试剂为盐酸或硫酸，溶剂为乙醇、异丙醇或四氢呋喃；

（c）、将式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、碱试剂和卤素试剂在溶剂中进行霍夫曼降解反应，生成式I的普瑞巴林，其中，碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，卤素试剂为溴素或氯气，溶剂为异丙醇、四氢呋喃或甲苯；

（d）、将式V的普瑞巴林手性异构体与碱试剂在溶剂中反应，生成式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮，其中，碱试剂为DMAP，溶剂为甲苯、DMSO或DMF；

（e）、将式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮和碱试剂在溶剂中水解反应，生成式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中，碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，溶剂为乙醇。

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的普瑞巴林制备方法便于操作，制备得到的普瑞巴林纯度高，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本，利于大规模工业化生产。 

具体实施方式： 

以下通过各实施例对本发明作进一步描述，但不是对本发明的限定：

实施例1

一种式I普瑞巴林的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：