[发明专利]一种合成4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的制备方法。

背景技术

4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮化学式如下：

4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮是新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体之一。利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

现阶段4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的合成路线主要有以下几种：

路线一：中国专利CN102827154A中4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的合成路线如下：

上述路线的缺点在于起始物料昂贵难以得到，原料成本高。

路线二：利伐沙班原研公司德国拜耳在中国已授权的专利路线中关于4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的合成方法如下：

上述路线的缺点在于制备中间体a过程中需要使用到昂贵的钯金属，原料成本高，同时生产上使用氢气，相对危险性较大。

路线三：WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，其反应路线如下：

上述方法合成路线较长，同样存在利用昂贵钯金属进行催化加氢还原硝基的过程。

路线四：WO0147919也描述了化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的合成方法，路线如下：

上述路线的缺点在于环氧化合物原料价格昂贵，反应过程中时间长，能耗大，不适合工业化生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的制备方法。

具体而言，本发明合成4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法包括以下步骤：

1）使式III所示的化合物经环合反应得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）：

其中，X为卤素，优选为氯或溴；以及

2）使式IV所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）：

首先，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。

上述步骤1）中，环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以是碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钾。

上述步骤1）中，环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。

上述步骤1）中，环合反应的温度为-5℃至55℃；优选为0℃至20℃。

上述步骤1）中，环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、甲苯；优选为二氯甲烷。

上述步骤1）中，环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。

步骤1）中所述式III所示的化合物可通过以下方法制备得到：在合适的实验条件下，以1,4-二氨基苯（式I）和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：