[发明专利]一种莫扎伐普坦中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及莫扎伐普坦的中间体2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。

背景技术

莫扎伐普坦是一种新型血管加压素V2受体拮抗剂，由日本大冢制药株式会社开发，于2006年在日本上市，用于治疗心衰引起的低钠血症。该药具有尿水排泄作用，能够提供钠离子浓度，产生有益的血液动力学变化。口服方便，没有药物快速减敏，高钠血症等明显的不良反应。化学名为：5-（二甲氨基）-1-{4-[（2-甲基苯酰）氨基]苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓，分子式如下：

莫扎伐普坦的合成由文献做了很全面的综述（中国药物化学杂志2011,21（2），130-133），典型的方法是按照下面的反应路线合成:

该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，采用特丁醇钾和三氯化铝，单步收率低于70%。

特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境，工艺条件苛刻，而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水，后处理过程中放出大量氯化氢，对环境造成损害。

发明内容

本发明的目的就是为莫扎伐普坦的主要中间体N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I）的合成提供一种原料易得，三废少，成本低，反应条件温和的制备方法。本方法没有见公开文献报道。

本发明所述的制备方法如下：

本发明对莫扎伐普坦的N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法，第一步反应参考文献方法（DE2013761）以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，通过光照重排的方式，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后用对甲基苯磺酰氯对氮进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应增加一个六员环，所得六员环二烯用二氧化锰氧化脱氢法芳香化得N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，合成工艺路线如下：

上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮（II）在甲醇中，于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮（III），收率80%。

上述工艺第二步4-氮杂环庚烯酮的磺酰化，在二氯甲烷中进行，吡啶作为碱，反应8小时，得到N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）,收率96％

上述工艺第三步N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮与2-丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应：本反应48小时，生成N-对甲苯磺酰-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（V）。收率71％。

上述工艺第四步N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的氧化脱氢反应：本反应14小时，要经过加热回流反应，得到N-对甲苯磺酰-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（VI），

本反应收率92％。

上述工艺第五步N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的去保护反应：本反应采用多聚磷酸去保护基，反应3小时，得到2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I），收率95%。

上述工艺总收率达到了47％。

本反应的创新点在于：先通过N-乙烯基吡唑酮重排构建七员氮杂环，然后引入六员环，将现有的七员环构建所用的狄克曼反应，付-克酰化反应用重排反应代替，不仅减少反应步骤，而且反应条件温和。

狄尔斯-阿尔德反应催化剂可以为任何伯胺，我们在这里使用（S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷，结构如下：

其制备按文献（Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721）方法。

具体实施方式：

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。

实施例1化合物4-氮杂环庚烯酮的合成