[发明专利]一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种镇痛药的合成方法，属于药物化学合成领域，具体涉及一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。

背景技术

吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide，简称M6G]，式(I)所示，是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸苷结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(M6G)。M6G能结合阿片受体，动物实验显示其镇痛作用比吗啡强，不良反应较轻微。M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，且动物实验表明M3G能对抗吗啡和M6G的镇痛作用，可能参与吗啡耐受的形成。

目前，有关吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的合成方法主要有以下几种：

柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，其中Mertz等人申请的专利WO9305057也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，溴代糖不稳定，在正常储存条件下难以长时间保存；同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大和工业化生产。

三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981，885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联反应产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。

硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis2000，9，1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷这种中间体。该中间体合成方法简单、高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体-带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。

美国专利US20030083476A1报道了如下的合成路线：

该路线有如下不足：

(1)催化剂中的高氯酸与3-特戊酰吗啡成盐而析出，导致催化剂失活。

(2)苷化反应的后处理中采用柱层析来纯化产品，后期放大及工业化的可行性不高。

此步苷化反应文献报道的收率也只有29％。可见，此反应的转化率很低，而原料与产物不易分离，要采用柱层析来纯化产品，使得收率进一步降低，且此法工业化存在问题。

综上所述，上述M6G的几种方法都是存在相同的问题：(1)关键步骤苷化反应转化率低。(2)产品的纯化均采用了柱层析的方式，工业化存在问题。(3)产品的纯度和炽灼残渣难于符合质量要求。

发明内容

本发明人经研究开发了一种操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法。

本发明的另一个目的是提供用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成中间体化合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(即式I化合物)的合成方法，包括如下步骤：

(1)以式(II)所示的3-乙酰吗啡和式(III)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂1中进行反应，得式(IV)所示的中间体；