[发明专利]一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物

权利要求书

1.一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：

(1)以式(II)所示的3-乙酰吗啡和式(III)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂1中进行反应，得式(IV)所示的中间体；

(2)式(IV)所示的中间体在C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中，使用氢氧化锂进行水解，氢溴酸进行中和，用C1-C4烷醇进行洗涤，干燥，得式(I)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；

在上述的式II中，取代基Ac为乙酰基；

在上述的式III和式IV中，取代基R为C1-C6烷基、或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；

取代基P1为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；

取代基P2为C2-C6的烷酰基、R₁-C(O)-、R₁-S(O)₂-、或R₁-C(O)-C(O)-，R₁为C1-C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、苯基、或取代苯基，这里，所述取代苯基是指苯环上的一个或多个氢被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，P2选自乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基，特戊酰基，CF₃C(O)-，CF₃S(O)₂-，对甲苯磺酰基，CH₂ClC(O)-，CHCl₂C(O)-，CCl₃C(O)-，CH₃OC(O)C(O)-，CH₃OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)C(O)-，苯甲酰基，间乙酰氧基苯甲酰基，更优选地为乙酰基、或异丁酰基、CF₃CO-、CF₃SO₂-。

2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述路易斯酸为溴化锌、溴化铜、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝、或氯化亚铜中的一种或多种的混合物。

3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的有机溶剂1为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷或三氯甲烷中的一种或多种的混合物。

4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的反应温度为10～60℃，优选地为25～40℃。

5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中的C1-C4烷醇和水的重量比例为10∶1～1∶10，优选地为7∶3～4∶6。

6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种的混合物，优选地，为甲醇或乙醇中的一种或两者的混合物。

7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)的用于洗涤的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种的混合物，优选地，为甲醇或乙醇中的一种或两者的混合物。

8.如权利要求1所述的合成方法，包括如下步骤：

(1)将式(II)所示的3-乙酰吗啡与式(III)所示的化合物用有机溶剂1溶解，在10～25℃加入路易斯酸，10～60℃反应至原料反应完毕；将反应液倒入水中，用和水不互溶的有机溶剂2萃取，浓缩至干，得式(IV)所示的中间体；

(2)将式IV所示的中间体用C1-C4烷醇和水的混合溶剂溶解，10～25℃加入氢氧化锂进行水解，25～30℃反应至原料反应完毕；用氢溴酸中和至pH4～6，40～60℃减压浓缩，用C1-C4烷醇洗去溴化锂，25～60℃减压干燥，得吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；

其中，式(II)、式(III)以及式(IV)中各个取代基的定义如权利要求1。

9.如权利要求8所述的合成方法，其中有机溶剂2为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选地为甲基叔丁基醚。

10.用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成的式III所示中间体化合物：

这里，取代基R为C1-C6烷基、或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；

取代基P1为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；

取代基P2为R₁-C(O)-、R₁-S(O)₂-、或R₁-C(O)-C(O)-，R₁为C1-C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或取代苯基，这里，所述取代苯基是指苯环上的一个或多个氢被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，P2选自CF₃C(O)-，CF₃S(O)₂-，对甲苯磺酰基，CH₂ClC(O)-，CHCl₂C(O)-，CCl₃C(O)-，CH₃OC(O)C(O)-，CH₃OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)C(O)-，间乙酰氧基苯甲酰基，更优选地为CF₃CO-或CF₃SO₂-。