[发明专利]包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含非马沙坦(fimasartan)和氢氯噻嗪的药物组合物，更具体地，涉及包含血管紧张素II受体拮抗剂非马沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物。

背景技术

已知非马沙坦作为开发用于治疗高血压和其它医学适应症的血管紧张素II受体拮抗剂(韩国专利第10-1058284号)。非马沙坦在化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其是一种分子化学上定义的非肽，并且经验式为C₂₇H₃₀N₇OS，分子量为501.65。非马沙坦已被批准作为药品非马沙坦钾三水合物(fimasartan potassium trihydrate)在韩国使用，并且可商购获得。

并且，氢氯噻嗪是口服给药用于治疗水肿和高血压的利尿剂，其化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，经验式为C₇H₈ClN₃O₄S₂，分子量为297.74。

已知包括非马沙坦在内的ARB药物与作为利尿剂的氢氯噻嗪的联合疗法在高血压的治疗中表现出协同治疗效力，因此，已进行了许多研究以在结构上将ARB药物和利尿剂氢氯噻嗪组合，但难以将两种药物均匀地组合在药物制剂中。

当通过混合和直接压片制备包含高含量的主要组分的产品时，通常由主要组分的性质造成例如顶裂(capping)或粘附的压片问题。非马沙坦由于其相对较低的堆密度和振实密度而具有高分散(scattering)性质，并且倾向于相互团聚。由于其团聚性质，当在高剪切混合机中混合非马沙坦时，非常难以实现均匀混合。此外，非马沙坦和氢氯噻嗪的混合比的差异超过10倍，因此非常难以制备其中两种主要组分的含量均一的颗粒。

因此，需要提供包含非马沙坦和氢氯噻嗪活性成分的药物组合物，所述药物组合物的颗粒具有对于制备片剂而言优异的物理性质以及非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性(content uniformity)。

现有技术文献

专利文献：

韩国专利第10-1058284号

发明内容

技术问题

本发明的目的在于提供药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述药物组合物表现出作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性，并且具有优异的物理性质。

技术方案

本发明提供药物组合物，其包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。

包含在25℃的室温下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂的所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合主要组分非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。

所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指制药工业中常规使用的盐，并且所述盐的实例包括无机离子盐，例如钙、钾、钠和镁等的盐；无机酸盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、氢碘酸、高氯酸和硫酸等的盐；有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸、粘酸、扑酸和泛酸等的盐；磺酸盐，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或萘磺酸等的盐；氨基酸盐，例如甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等的盐；以及胺盐，例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等的盐，但不限于此。

本发明的非马沙坦的水合物可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等，优选三水合物。

优选地，所述药物组合物可以包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪。