[发明专利]一种降糖肽及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种降糖肽及其药物用途。

背景技术

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是以胰岛素相对或绝对不足为特征、高糖血症的主要症状的代谢性疾病，胰岛素相对或绝对不足引发高血糖，进而导致三大营养物质代谢紊乱，最终影响患者正常生理功能并且引起并发症。糖尿病有多种分型，以Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病最常见。传统抗糖尿病药物各有缺点。胰岛素给药不便，而且容易引发低血糖；磺酰脲类、瑞格列奈和纳格列奈等胰岛素促分泌剂可以口服，但是依赖残余胰岛β细胞的存在，而且容易引发低血糖，此外还常会出现继发性失效；二甲双胍类不良反应严重；α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物不能从根本上降低血糖。而最新上市的胰高血糖素样肽-1（glucose-like peptide-1，GLP-1）类似物对传统降糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病效果优异，但是性质不稳定、保存要求高、作用时间短、需要注射给药。肽类是生物药物中的一大类别，药用肽类具有明显优点。首先，肽类均直接或间接来自自然界，符合从天然产物筛选新药的潮流。其次，肽类的特异性远强于小分子，抗原性远低于蛋白质，摒弃了小分子和蛋白质药物的缺点。第三，肽分子，尤其是寡肽分子，往往能规避胃肠道消化，克服蛋白质分子被消化酶破坏从而不能口服的弊端。最后，肽分子可能既不在肝脏代谢又不在脂肪组织累积，避免了肝脏毒性和累积毒性。因此开发具有降糖作用的肽类药物成为各国医药研发人员的研究热点。

发明内容

本发明针对现有降糖药物的不足，采用人工合成的方法筛选得到一种全新降糖肽。

本发明具体技术方案如下：

一种降糖肽，具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。

SEQ ID NO：1Pro Pro Pro Gly Pro。

可采用现有技术领域常规方法对降糖肽进行修饰。

对于蛋白质和肽类药物，在多数情况下，机体内的氨肽酶及羧肽酶很容易从常见的直链肽的两端进行逐步的切割分解，使直链肽被降解。多肽修饰是改变肽链主链结构和侧链基团的重要手段，已有大量文献表明经过修饰后的多肽药物可以显著降低免疫原性、减少毒副作用、增加水溶性、延长体内作用时间、改变其生物分布状况等等，明显改善药物的疗效。

多肽类药物常用修饰方法包括主链末端的修饰、中间残基的修饰、环化、氨基酸替换、糖基化修饰及PEG修饰等。

多肽类药物常用的主链末端修饰方法是N端的乙酰化作用和C端的酰胺化作用，分别对肽链两端氨基和羧基进行保护，使多肽不会很快地被相应的多肽蛋白酶降解。目前这一技术已经广泛应用于多肽的化学合成中。N端乙酰化通常是在固相合成多肽反应的整个肽链组合完毕后，加入乙酸酐使其乙酰化。C端的酰胺化则是通过选择裂解产物为酰胺的树脂或者选择不同裂解方式来完成。主链末端连接不同长度的脂肪酸、主链C端或N端的PEG修饰及糖基化修饰，其基本原理都是增加多肽分子的相对分子量和空间位阻，提高其对多肽水解酶的稳定性，减少肾小球的滤过作用。替换肽链中的某几个氨基酸是另一种推迟酶降解使多肽药物的半衰期延长的方式，替换对象通常为肽链中的易酶解的氨基酸。此外，将L型氨基酸替换为D型非天然氨基酸也是氨基酸替换的一种常规方法。

本发明提供了一种降糖肽的修饰肽，其特征在于对降糖肽进行修饰，在降糖肽的N端、C端或中间残基上连接化学基团、氨基酸、多肽、蛋白质或PEG。

本发明所述降糖肽的修饰肽具体优选为：

对降糖肽的N端进行甲酰化或乙酰化，或者在N端连接脂肪酸、肼基烟酰胺、二乙烯三胺五乙酸、肉豆蔻酸、十六酸或琥珀酰胺或PEG；

或者对降糖肽C端进行酰胺化、或在C端连有p-硝基苯胺、7-氨基-4-甲基香豆素；

或者对降糖肽中间残基进行糖基化、磷酸化、甲基化、乙酰化、硝基化、磺酸化或者连接PEG修饰或者降糖肽中间残基偶联蛋白质，其中：糖基化修饰最常用的为N-糖基化和O-糖基化。

甲基化修饰肽包括侧链甲基化修饰肽和N端甲基化修饰肽。

N端甲基化优选在降糖肽氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的N端甲基化。

PEG修饰优选PEG分子量为2000-10000。

本发明还提供了一种降糖肽的修饰肽，通过降糖肽的N端和C端首尾连接成环。

本发明还提供了一种降糖肽的修饰肽，降糖肽或上述修饰肽氨基酸序列中的一种或多种氨基酸替换成相应的氨基酸衍生物或特殊氨基酸。