[发明专利]一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的合成方法及其中间产物

说明书

技术领域

本发明涉及可以用于糖尿病治疗的一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂，更具体地来讲涉及该脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的工业化合成方法及其中间产物。 

背景技术

本发明人在CN201210553525.9中公开了化合物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（为描述方便，以下简称为I-D1-6）作为Na⁺-葡萄糖共转运子2（sodium-dependent glucose cotransporter 2）抑制剂，该化合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。 

在进一步的研究中本发明人发现，CN201210553525.9中公开的用来制备上述化合物I-D1-6的方法是以dapagliflozin为原料的（如下所示）。由于dapagliflozin价格昂贵，因此该路线在工业化方面成本很高。 

本发明提供了化合物I-D1-6的合成新方法，该方法具有操作简便，成本低等优点，适合I-D1-6的大规模工业化生产。 

发明内容

本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括： 

（1）以化合物M-1为起始原料，化合物M-1经脱碘后得到化合物M-2， 

（2）将化合物M-2酸性水解脱去甲基，得到化合物M-3， 

（3）将化合物M-3氧化，得到化合物M-4， 

（4）用烷基锂试剂或金属镁处理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到对应的芳基锂或芳基镁，然后将其与化合物M-4反应得到加成产物M-5'，将化合物M-5'在酸催化下与甲醇反应得到化合物M-5， 

（5）将化合物M-5还原，得到化合物M-6， 

（6）将化合物M-6乙酰解，转变为化合物M-7， 

（7）将化合物M-7脱乙酰基，得到产物I-D1-6， 

其中，任选地，所述步骤（6）和（7）被步骤（6'）和（7'）代替： 

（6'）将化合物M-6脱苄基，转化为I-D1-6粗品， 

（7'）将粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后将化合物M-7'脱酰基，得到产物I-D1-6，式M-7'中的R²表示乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基， 

任选地，所述步骤（7'）被步骤（7''）代替： 

（7''）将粗品I-D1-6直接提纯得到产物I-D1-6， 

其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示苄基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙酰基。 

根据本发明提供的合成方法，其中，所述步骤（1）中的脱碘在选自如下的条件下进行：(a)n-Bu₃SnH/AIBN，其中n-Bu₃SnH为还原剂，用量为1.0～20当量，AIBN为催化剂，用量为0.1～10.0当量，AIBN为偶氮二异丁氰；(b)TMS₃SiH/AIBN，其中TMS₃SiH为还原剂，用量为1.0～20当量，AIBN为催化剂，用量为0.1～10.0当量，AIBN为偶氮二异丁氰；(c)LiAlH₄，用量为1.0～20当量；和(d)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)₂，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵和环己烯，优选为Pd/C作为催化剂的催化氢化。 

优选地，所述步骤（2）中的酸性水解在如下条件下进行：将M-2在酸存在下在溶剂中加热，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，优选为盐酸，HCl在最终反应溶液中的浓 度优选为0.5～2.0M；所述溶剂选自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，优选为醋酸。