[发明专利]一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的合成方法及其中间产物

权利要求书

1.(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括：

（1）以化合物M-1为起始原料，将化合物M-1脱碘得到化合物M-2，

（2）将化合物M-2酸性水解脱去甲基，得到化合物M-3，

（3）将化合物M-3氧化，得到化合物M-4，

（4）用烷基锂试剂或金属镁处理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到相应的芳基锂或芳基镁，然后将其与化合物M-4反应得到加成产物M-5'，将化合物M-5'在酸催化下与甲醇反应得到化合物M-5，

（5）将化合物M-5还原，得到化合物M-6，

（6）将化合物M-6乙酰解，转变为化合物M-7，

（7）将化合物M-7脱乙酰基，得到产物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖，记作：I-D1-6，

其中，任选地，所述步骤（6）和（7）被步骤（6'）和（7'）代替：

（6'）将化合物M-6脱苄基，转化为粗品I-D1-6，

（7'）将粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后将化合物M-7'脱酰基，得到产物I-D1-6，式M-7'中的R²选自乙酰基、苯甲酰基和对甲基苯甲酰基，

任选地，所述步骤（7'）被步骤（7''）代替：

（7''）将粗品I-D1-6直接提纯得到产物I-D1-6，

其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示苄基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙酰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤（1）中的脱碘在选自如下的条件下进行：(a)n-Bu₃SnH/AIBN，AIBN为偶氮二异丁氰；(b)TMS₃SiH/AIBN；(c)LiAlH₄；和(d)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)₂，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵和环己烯，优选为Pd/C作为催化剂的催化氢化；

优选地，所述步骤（2）中的酸性水解在如下条件下进行：将M-2在酸存在下在溶剂中加热，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，优选为盐酸；所述溶剂选自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，优选为醋酸；

优选地，所述步骤（3）中的氧化在选自如下的条件下进行：(a)Ac₂O/DMSO；和(b)(COCl)₂/DMSO/Et₃N，优选为Ac₂O/DMSO；

优选地，在所述步骤（4）中，所述烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂和异丁基锂，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸；

优选地，所述步骤（5）中的还原条件为在路易斯酸存在下用Et₃SiH还原，所述路易斯酸选自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂和TMSOTf，优选为BF₃·Et₂O；

优选地，所述步骤（6）中的反应条件为路易斯酸/Ac₂O，其中所述路易斯酸选自BF₃·Et₂O和TMSOTf；

优选地，所述步骤（7）中的脱乙酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H₂O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH；质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，其中，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R¹NH₂/质子溶剂，其中，R¹选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇；

优选地，所述步骤（6'）中的脱苄基在选自如下的条件下进行：(a)AlCl₃/苯甲醚；(b)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；(c)三甲基碘硅烷；(d)BCl₃；和(e)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)₂；

优选地，所述步骤（7'）中的酰基化在选自如下的条件下进行：(a)Ac₂O/吡啶，任选地添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂；(b)AcONa/Ac₂O；(c)AcCl/有机碱；(d)苯甲酰氯/有机碱；和(e)对甲基苯甲酰氯/有机碱，其中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶；

优选地，所述步骤（7'）中的脱酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H₂O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R¹NH₂/质子溶剂，其中R¹选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇；

优选地，所述步骤（7''）中提纯的方法选自重结晶、柱层析以及重结晶与柱层析的组合。