[发明专利]3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）、其制备方法及其作为有关物质的对照品或标准品，用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途，所述3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）结构式如下：

式中：A表示硼酸、磷酸、C_1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，n表示1/2或1；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

背景技术

利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。研究发现，在将利奈唑胺原料药制备为注射液的过程中，以及该注射液在进一步的高温灭菌和长期放置过程中极易产生过程杂质和降解杂质，这些杂质的产生导致利奈唑胺注射液的质量大大降低，从而影响该药物临床使用的安全性，为此，需要对利奈唑胺注射液进行质量控制，而质控过程中需要制备相关杂质作为对照品。现有技术已经公开了利奈唑胺注射液中的过程杂质和降解杂质主要有以下四种，即：杂质（9）、杂质（2）、杂质（3）和杂质（4），其化学结构如下：

但现有技术所公开的制备杂质（9）和杂质（2）是从利奈唑胺注射液中用半制备HPLC分离得到（Hadden, CE.; Bowman, PB.; Duholke, WH. et al. A long-range 15N-NMR study of the oxazolidinone antibiotic Zyvox and the major thermal degradation products. Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 37(6), 1623-1627），由于利奈唑胺注射液中杂质众多，各杂质之间的保留时间非常接近，通过层析的方式获得高纯度且较大量的单一杂质非常困难，并且现有技术分离得到的杂质（9）纯度仅为91%，不能满足作为有关物质对照品或标准品的要求。为此，我们对上述分离方法的进一步研究中发现，所分离得到的杂质（9）纯度较低并非是由于利奈唑胺注射液中杂质众多影响相互间分离所致，而是与杂质（9）化合物本身在室温或低温（-20~-80℃）均不稳定、极易降解有关（-20℃放置24小时含量降低至约80%）。由于在研究利奈唑胺注射液中杂质对药物的稳定性和药效的影响时，需要采用高纯度杂质（9）来作为有关物质对照品或标准品，否则将使药物的安全有效性研究缺乏可靠的依据，难以保证产品的质量控制。因此，迫切需要寻找一种方法来抑制杂质（9）的降解，且可大量获得高纯度杂质（9）的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）；

本发明的另一目的在于公开该类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）的制备方法；

本发明的又一目的在于公开该类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）作为有关物质的对照品或标准品，用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途。

本发明所公开的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）化学结构通式为：

式中：A表示硼酸、磷酸、C_1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，n表示1/2或1；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

本发明所公开的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐（I）可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下；