[发明专利]制备西洛多辛中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备西洛多辛中间体5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的方法，以及制备生产方法中所用中间体及其用途。

背景技术

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH的药物主要分为两类：α1肾上腺素受体（α-AR）拮抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛即是一种BPH的α-AR拮抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。

西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，因而可用于治疗良性前列腺增生。目前有关西洛多辛的合成方法较多，但缺少工艺简单，收率高，适合工业化大生产的方法。

JP2001199956报道了以苯甲酸为原料经多步反应制备5-[(2R)-2-氨基丙基[-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的方法，该方法通过化合物5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体(非对映异构体比例3.8：1)，接着在钯碳氢气作用下，脱去苯乙醇部分，再用L-酒石酸纯化，得到目标化合物。该路线中多步反应收率低，其中有柱层析步骤，使用了价格昂贵的L-苯甘氨醇，不适合大规模生产。

JP2002265444报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法通过对化合物(11)的拆分，而得到目标化合物。该方法的合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。

上述现有技术中，如下式(I)的光学活性中间体是制备西洛多辛的关键中间体：

因此，需要一种制备西洛多辛的上述关键中间体的适合工业化生产的方法。

发明内容

基于现有技术中制备西洛多辛时，由于中间体，即5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备工艺复杂并导致成本较高的问题等缺点，提出了本发明。

为了减少现有技术中制备西洛多辛中间体的工艺的反应步骤，降低成本，使之适合工业化生产，本发明提供了一种用于制备西洛多辛的中间体的合成路线以及生产方法中所用的中间体及其用途。

本发明一方面提供西洛多辛中间体化合物I合成过程中相关的前体中间体化合物，如式SLD-5A、SLD-5B、SLD-4B、SLD-4A、SLD-3A、SLD-3B、SLD-2和SLD-1所示的化合物，

本发明的另一方面提供一种制备式I所示化合物的方法，依次包括如下6个步骤：

所述方法具体包括下列步骤：

1）将由式SLD-6所示的化合物，在包含有机溶剂的条件下，于0-100℃温度下，和N-溴代丁二酰亚胺反应，得到式SLD-5A所示的化合物，

2）氮气保护下，N,N-二甲基甲酰胺溶液中，-10-20℃温度下，由式SLD-5C所示的化合物与锌粉反应，制得式SLD-5C’所示的有机锌试剂，

式SLD-5C’所示的有机锌试剂在氮气保护、0-80℃、醋酸钯和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯催化下，与上述式SLD-5A所示的化合物反应，得到式SLD-4A所示的化合物，

3）式SLD-4A所示的化合物在碱性条件下，有机溶剂中，进行水解反应，得到式SLD-3A所示的化合物，

4）式SLD-3C所示的化合物与上述式SLD-3A所示的化合物，在有机溶剂中，碱性条件下反应，得到式SLD-2所示的化合物，

5）式SLD-2所示的化合物和氰化锌在四（三苯基膦）钯、有机溶剂和氮气保护条件下，20-150℃反应0.5-10个小时，得到式SLD-1所示的化合物，

6)式SLD-1所示的化合物在乙酸乙酯中和盐酸反应0.5-24个小时，得到式I所示的化合物。

本发明还提供另一种制备式I所示化合物的方法，依次包括如下6个步骤：

所述方法具体包括下列步骤：