[发明专利]蔗糖铁注射液及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含铁的药物组合物，特别是涉及一种含有蔗糖铁的药物组合物，更特别地涉及一种含有蔗糖铁的注射液。本发明还涉及该组合物的制备方法。本发明组合物特别地可用于治疗缺铁性贫血，特别是本组合物可通过滴注或缓慢注射的方式静脉给药而适用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人，例如口服铁剂不能耐受的病人以及口服铁剂吸收不好的病人。

背景技术

众所周知，铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足，利用受限或其他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养缺乏病。因此，除积极进行膳食调整，增加富铁食物的摄入外，各种补铁剂和铁强化食品的研究也十分必要。目前常用的铁剂如：硫酸亚铁，存在着铁离子的腥涩味，致口感不佳，又有胃肠道刺激性，易致恶心、呕吐的缺点，难于坚持使用；而且亚铁容易氧化成高铁，致使生物利用度下降；而利用动物蛋白提取的血红素作为补铁剂，吸收效果好，但是原料来源少，成本高。使用蔗糖制得的注射液没有上述口服铁的缺点，而且快速高效、定位准确、危险性低。蔗糖铁是由氢氧化铁胶体和蔗糖络合制备的，是一种水溶性的氢氧化铁蔗糖复合物，其包含的铁处于非离子状态。在分子中氢氧化铁胶体组成多核铁母核，而蔗糖通过其活泼羟基取代铁母核表面的水分子与之结合，二者的结合力为非共价键分子间力。在蔗糖铁中，蔗糖作为氢氧化铁胶体的增溶剂存在，蔗糖与氢氧化铁胶体存在一个动态的平衡。这种多核約氢氧化铁核心被大量非共价键的蔗糖分子浅浅的包绕，从而形成一个大约43Kda的大分子复合物(特别是蔗糖铁的分子量(Mw)通常在约34000至60000道尔顿范围内)，该多核心的铁复合物结构上类似于天然存在的铁蛋白。该物质稳定性良好，可保证在生理状态下没有离子铁释放，这种稳定性能够很好的适应生理性铁的吸收利用，因此，局部组织反应和其他不良反应几乎没有发生。对蔗糖铁稳定性的控制主要是通过控制其浊点来实现的。

具有合适的分子量范围和具有合适的稳定性是蔗糖铁在生理状态下有序释放生理性铁和避免不良反应的很重要的前提条件。同时保证获得的注射液在不溶性微粒、热源、微生物限度等指标上符合药典对注射液的通用规定也是保证注射液安全性的条件。但是如上所述，蔗糖铁分子中蔗糖和铁核的结合是键能相对较小的非共价键，所以如何保证在蔗糖铁注射液的制剂工艺中，原料药有效组分蔗糖铁分子的分子量和稳定性不发生变化是十分重要的。

蔗糖铁作为静脉铁剂已经有较长的使用时间，例如在中国临床上应用的有商品名为维乐福(Venofer)的蔗糖铁注射液(药品注册证号H20080403，规格为5ml:100mg铁和1.6g蔗糖)以及其它一些厂家生产的产品。虽然蔗糖铁注射液在化学上总体是稳定的，但是已知蔗糖铁注射液有出现物理不稳定的现象，例如出现沉淀物的现象，特别是在贮藏温度出现波动的情况下，例如，维乐福市售品说明书中明确记载其贮藏条件为：“在4℃～25℃温度下贮存于原装硬纸盒中。避免过热，不要冷冻。错误的储存会导致形成肉眼可见的沉淀物”。而在FDA批准的Venofer注射液药品说明书中亦明确记载了其更为严格的贮藏条件：“在20°C～25°C下保存，允许在15°～30°C之间波动，不得冷冻”。另外，本发明人已经发现现有的一些产品在温度较低情况下贮藏时会有较大机率的沉淀发现。

因此，本领域仍然需要有一种新的方法来制备蔗糖铁注射液，期待这种蔗糖铁注射液具有良好的性能例如物理稳定性和/或化学稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的方法来制备蔗糖铁注射液，期待这种蔗糖铁注射液具有良好的性能例如物理性能和/或化学性能。本发明人令人惊奇地发现使用特定的处理工序配制的蔗糖铁注射液显示出在物理性能和/或化学性能方面至少一种出人意料的有益效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种蔗糖铁注射液，其中包含作为活性成分的蔗糖铁，任选的酸碱调节剂(在本发明中亦可称为pH调节剂)，和注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案的蔗糖铁注射液，其pH值为10.0～11.5，例如为10.5～11.1，例如为10.5～11.0，例如为10.7～10.9。

根据本发明第一方面任一实施方案的蔗糖铁注射液，其渗透压为1100～1400mOsmol/L，例如为1150～1350mOsmol/L，例如为1200～1300mOsmol/L，例如约为1250mOsmol/L。