[发明专利]维拉唑酮及其盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及维拉唑酮及其盐的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

维拉唑酮化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺，英文名为5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-benzofurancarb oxamide，化学结构式为：

维拉唑酮盐的化学结构式为：

其中，HX取自盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。

维拉唑酮及其盐是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成年人抑郁症。该药与临床现有的抗抑郁药物相比具有起效快，对患者没有性功能障碍的副作用等特点。

现有技术中有关合成维拉唑酮及其盐的文献有很多，主要以下几类：

一、如Timo Heinrich，Rolf Gericke等人的(Synthesis and Structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual5-HT_1A Receptor Agonists and Aerotonin Reuptake Inhibitors,Journal of Medicinal Chem-istry;2004,47（19）：4684–4692)；Pier Giovanni Baraldi,Romeo Romagnoli等人的(Synthesis and Antitumor Activity of New Benzoheterocyclic Derivatives of Distamycin A,Journal of Medicinal Chem-istry;2000,43（14）：2675–2684)；PCT国际专利（公开号：WO2007003961）中公开了一种合成维拉唑酮的方法。该合成路线如下：

该方法虽然制得了维拉唑酮，但该合成方法中使用了昂贵的2-氯-1-甲基吡啶碘化物试剂，导致反应成本较高，而且该试剂对人皮肤具有刺激作用及致敏作用，此外该合成方法的反应时间长，步骤多，最终产品收率低，仅为27%左右。

二、又如PCT国际专利（公开号：WO2006/114202）和中国专利申请（公开号：CN101163698A）中公开了以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈和3-（4-氧代丁基）吲哚-5-甲腈为中间体合成维拉唑酮的方法。合成路线如下：

该方法是以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈为原料，经氧化合成3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉唑酮，最后经酸化成盐及精制，合成得盐酸维拉唑酮。然而该路线采用毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚经氧化合成，需经柱层析纯化，反应时间长，降低生产资源的利用率，增加了设备的使用成本，因此该合成方法只适合进行小规模的实验，不适合用于盐酸维拉唑酮的大规模工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种成本低，产品收率和纯度高，适合大规模工业化生产的维拉唑酮的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种维拉唑酮的合成方法，该方法包括以下步骤：

S1、氮气保护下，将原料5-氟-2-羟基苯甲醛溶于溶剂，搅拌下加入缚酸剂，再搅拌8～12分钟后加入溴乙酰胺，在室温的条件下搅拌4～8小时至TLC检测反应完全，然后抽滤，浓缩滤液得式（Ⅰ）化合物即5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

S2、氮气保护下，将哌嗪、碱与步骤S1中制得的式（Ⅰ）化合物溶于溶剂，加热至100～140℃进行搅拌4～8小时至TLC检测反应完全，将反应液用有机溶剂稀释，然后水洗分离得有机相，有机相干燥、抽滤、浓缩得粗品，将粗品溶于酸中，用萃取溶剂除杂得水相，水相用碱性物质调节溶液pH至7.5～8.5，搅拌后抽滤，滤饼水洗烘干得式（Ⅱ）化合物即5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。