[发明专利]4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法。 

背景技术

替米沙坦是一种作用机制新颖、疗效确切、持久且副作用小的抗高血压药物，属于一种新型的降血压药物。4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯是合成替米沙坦的关键中间体。 

Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2001,344(9),617-626；Medicinal Chemistry Research,2009,18(8),611-628；Organic Process Research&Development,2007,11(1),81-85；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15(9),2385-2388；CN102557987、WO2006044754、US20040044041、US20040034064报道了以4-甲基联苯-2-甲酸甲酯为原料，经过一步溴代反应得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺收率达到了47%～93%，但此工艺中原料4-甲基联苯-2-甲酸甲酯价格较高，故产品生产成本较高，没有市场优势。 

Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2011,344(9),617-626；US20040044041、US20040034064报道了以4-甲基联苯-2-甲酸为原料，经过酯化反应和溴代反应得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯，其酯化反应中使用的碘甲烷或者（三甲基硅烷基）重氮甲烷价格都较高，故其不适合作为工业化路线。 

Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2011,344(9),617-626和黑龙江医药科学，2006（01）：40报道了以沙坦联苯为原料，经过强碱水解反应、酯化反应、溴代反应得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线，在水解过程中使用大量强碱和强酸，生成大量无机盐，污染环境；并且该工艺路线较长，总收率较低，生产成本较高。 

Medicinal Chemistry Research,2009,18(8),611-628；Ger.Offen.,4006693,05Sep1991、EP412848等报道了以邻卤代苯甲酸甲酯与对甲基苯硼酸或者对卤甲苯经过偶联反应、溴化反应得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线；该工艺过程中，对甲基苯硼酸价格昂贵，并且在偶联反应中使用大量重金属催化剂，难以回收利用，污染环境；故该路线不适合工业化。发明内容 

本发明的目的是提供一种4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法，原料易得、成本低、反应步骤短、反应条件易于控制，环境污染小。 

本发明所述的4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法是2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）、甲醇、水和催化剂反应后得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ），再经过重结晶后得到4'-溴代 甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ）纯品； 

反应过程如下： 

所述的催化剂是工业浓硫酸或工业甲磺酸中的一种。 

所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）与催化剂的质量比为1：0.5～1.0。 

所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）与水的质量比为1：0.1～0.3。 

所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）与甲醇的质量比为1：3.0～5.0。 

所述的反应压力为1.0～2.5MPa。 

所述的反应温度为140～170℃。 

所述的反应时间为5～10小时。 

本发明所述的4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法的具体步骤如下： 

（1）将2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）投入到高压反应釜中，加入甲醇和水，在搅拌的条件下，加入催化剂，密闭高压反应釜，用氮气置换2～3次后，开始反应并保温； 

（2）保温后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）HPLC纯度小于1.0%时，停止反应，降温到10～15℃，用30%氢氧化钠水溶液调节PH到6.5～7.5，减压蒸馏后，用萃取剂萃取，合并有机相，减压蒸馏得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ）粗品，粗品重结晶后得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ）纯品。 

所述的萃取剂是二氯甲烷、氯仿或者乙酸乙酯中的一种，萃取剂体积为200～300ml。