[发明专利]注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐是消旋丁基苯酞的药物前体，在体内能够快速的转化为消旋丁基苯酞而发挥药效。犬和大鼠静脉注射消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐后，其在体内能够快速、完全地转化为消旋丁基苯酞，血浆中消旋丁基苯酞暴露值与直接静注消旋丁基苯酞的暴露值比，分别为97.4(大鼠)和112.5％(犬)。说明消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐进入体内后，能够快速和完全地转化为消旋丁基苯酞，其药代动力学参数与直接静注消旋丁基苯酞的非常接近。此外，药效学研究表明，消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐具有与消旋丁基苯酞相似或更强的生物效应。

早在中国医学科学院药物研究所申请的专利CN01109795.7中就公开了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，并提到了关于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，可以制成片剂、胶囊剂、针剂或冻干剂等，并在实施例中就公开了一种冻干剂的配方和制备方法，但未公开详细的制备方法。

由于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在中性和酸性水溶液中的稳定性较差，在常规的冻干剂制备工艺中，或应用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，容易发生降解，稳定性差。因此，对于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的制备工艺进行了一系列的摸索。

发明内容

本发明为了解决活性成分消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在常规冻干剂的制备工艺中容易发生降解，稳定性差的问题，提供了一种消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法。消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐为含有通式I的化合物，其中通式I为：n＝1或2，M是钾、钠、锂、钙、镁、锌离子或苯胺基、苄氨基、吗啉基和二乙胺基。

消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法包括以下工艺步骤：

a)针剂可药用辅料溶液的制备：称取针剂可药用辅料，加70％～80％注射用水，搅拌使溶解，用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；

b)称取规定的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，溶解于上述针用辅料溶液中，混匀；

c)补充注射用水至规定体积，并用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；

d)无菌过滤，灌装；

e)冻干。

注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，包含以下组分：消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐5％～95％，针用辅料5％～95％，以上各组分以重量计。

针用辅料可选低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、肌醇、山梨醇、苯甲酸或纤维素类物质中的一种或多种。

制备方法中，调节pH值至11.0～13.0的可药用碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢二钠等，或以上两种或两种以上的混合物。

制备方法中，工艺步骤d)无菌过滤，灌装：按无菌操作法要求，终端过0.22μM的微孔滤膜，虑过除菌，灌装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中。

制备方法中，工艺步骤e)冻干：将灌装后的药液，于-30℃～-50℃进行预冻，待药液温度达-30℃～-50℃范围内时，保温数小时；在升温至-35℃～0℃范围内，进行升华干燥，经一次或多次升温、保温过程，至0℃；再经一次或多次升温、保温过程到20℃～50℃，保温数小时，即可出箱，如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得。

本发明的优点：与专利CN01109795.7公开的配方和制备方法相比较，在制备工艺中应用可药用碱调节灌装溶液的pH值至11.0～13.0，有效解决了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针制剂在制备和存放过程中的稳定性问题。

注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的质量检测方法：

消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐含量测定方法：取本品1支，加流动相适量使溶解并用流动相稀释至100ml容量瓶中，滤过，即得供试品溶液；另精密称取主药对照品10mg于20ml容量瓶中，加流动相适量使溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

应用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，将实施例17设为对照例，具体处方见表1。