[发明专利]一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法

权利要求书

1.一种合成罗匹尼罗关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法，

包含如下步骤：

(a)、2-甲基-3-硝基苯乙酸(III)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原得到2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，

(b)、对化合物(IV)的羟基进行保护生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(V)，

(c)、化合物(V)与草酸二乙酯反应生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，

(d)、化合物(VI)与双氧水反应生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酸(VII)，

(e)、化合物(VII)经硝基还原并发生关环反应得到4-(2-烷氧基乙基)-1，3-二氧-2H-吲哚-2-酮(Ⅷ)，

(f)、化合物(VIII)经氢化反应得到4-(2-羟乙基)-1，3-二氧-ZH-吲哚-2-酮(I)，

式中R¹表示苯基，苯基上可通过一个或多个下述基取代:卤素、烃基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基；R²表示乙基或氢。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯选自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要还原剂，所用的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钾。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应需要使用取代的苯基甲基卤代物，所使用的取代的苯基甲基卤代物选自苯基上通过一个或多个下述基取代：卤素、羟基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基的，卤素为氯、溴或碘的苯基甲基卤代物。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应是在碱性条件下进行的，所使用的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅵ)的反应是在碱性作用下进行的，所用的碱选自：乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、甲基溴化镁、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅷ)的反应是在还原剂作用下进行的，所用的还原剂选自铁粉、锌粉、水合肼、雷尼镍。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的氢化反应是在催化剂存在下进行的，所用催化剂选自钯碳、钯碳酸钙、钯硫酸钡、醋酸钯、氯化钯和雷尼镍。

9.一种合成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)方法，

其特征在于2-甲基-3-硝基苯乙酸(III)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原得到2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)。

10.一种合成4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法，

其特征在于化合物(VIII)经氧化反应得到4-(2-羟乙基)-1，3-二氧-ZH-吲哚-2-酮(I)，式中R¹表示苯基，苯基上可通过一个或多个下述基取代：卤素、羟基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基。