[发明专利]一种3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其用途

说明书

 

（一）技术领域

   本发涉及一种3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其用途。

（二）背景技术

糖原合成酶激酶-3 (glycogen synthas kinase-3，GSK-3) 于1980年被鉴定出来。它是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，在所有真核生物中都有分布。在哺乳动物中主要有2种亚型：GSK-3α和GSK-3β。其中GSK-3β通过参与胰岛素、Wnt／β-连环蛋白、Hedgehog以及 Notch等信号传导通路，在调控细胞的分化、代谢、凋亡及基因表达等方面都起着重要作用。这些信号传导途径的失调与2型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病密切相关。例如在2型糖尿病中，过度表达的GSK-3β可以通过磷酸化糖原合成酶（GS）而抑制其活性，降低细胞外葡萄糖向糖原转化的能力；另外过度表达的GSK-3β也会使胰岛素受体底物-1（IRS-1）中多个丝氨酸残基磷酸化，消弱胰岛素信号的传导，导致靶组织对胰岛素的反应性降低，主要表现为脂肪和肌肉组织对葡萄糖的摄取减少。上述原因均会导致血糖浓度的上升。在阿尔茨海默尔氏病中，过表达的GSK-3β会导致Tau蛋白过度磷酸化，引起神经元纤维缠结，并会导致神经元死亡。因此，GSK-3β抑制剂可用于预防和治疗糖尿病和阿尔茨海默尔氏病等疾病。开发具有高活性和选择性的GSK-3β抑制剂已成为当前新药开发的热点。 

迄今为止，已发现了多种类型的GSK-3β抑制剂，以小分子抑制剂居多，如 paullones类化合物、靛玉红类化合物、氨基嘧啶类化合物、Li离子和TDZD等。其中Li离子、TDZD为非ATP竞争型抑制剂，其余为ATP竞争型抑制剂。这些小分子抑制剂与ATP竞争活性口袋的作用方式大多为与催化区的 Asp133和Val135形成2至3个氢键，另外结构水也可作为水桥连接蛋白残基和小分子形成氢键。然而目前已开发的GSK-3β的抑制剂在抑制活性和选择性方面有待于进一步提高，开发具有新型结构的高效特异性GSK-3β抑制剂已成为当务之急。

 

（三）发明内容

本发明的目的是提供一类3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺类化合物，可用于治疗GSK-3β介导的疾病如糖尿病、双向精神障碍、阿尔茨海默病、癌症、炎性疾病、抑郁症、神经保护和精神分裂症等，化合物的结构通式如下：

其中：

R₁，R₃为一和二取代基，取代基独立的选自：氢,碳原子数为1-3的直链、支链和环烷基； 碳原子数为1-3的直链、支链和环烷氧基；卤素。

R₂为氢, 碳原子数为1-5的直链、支链和环烷基； (CH₂)_nR₄，其中n=1-5,  R₄为吡咯、咪唑、三氮唑、吗啉、四氢吡咯、哌啶，二甲氨基。

3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺类化合物可以由吲哚草酸酯衍生物（3）与1,2-苯并异噁唑-3-乙酰胺类衍生物（9）在叔丁醇钾的作用下缩合制得，反应式如下：

其中关键中间体吲哚草酸酯衍生物（3）可以各种取代吲哚为原料，经酰化、醇解和烷基化得到，反应式如下：

部分含氨基或取代氨基侧链的吲哚草酸酯衍生物还可以吲哚衍生物为原料，首先与二溴化物发生烷基化反应，接着经氨解、成盐和酰化反应制得，反应式如下：

另一个关键中间体1,2-苯并异噁唑-3-乙酰胺类衍生物可以各种取代的邻羟基苯乙酮为原料经环合、重排和氨解反应制得，反应式如下： 

   

本发明设计合成的3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺类化合物是一类高效特异性GSK-3β抑制剂，适合于以GSK-3β为靶点的药物的开发。

（四）附图说明

图1为GSK-3β抑制剂对tau蛋白396位丝氨酸磷酸化的影响图

（五）具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。

．中间体及目标化合物的制备：

实施例1：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯（2a）的制备