[发明专利]PDGF受体β结合多肽

说明书

本申请主张2011年12月5日申请的美国临时申请61/566,778以及2012年3月14日申请的美国临时申请61/610,905的优先权，所述临时申请均以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

本发明涉及PDGF受体β结合多肽。

血小板源性生长因子(PDGF)是间叶活动来源的细胞中的强力分裂原及化学引诱物且涉及许多疾病的病理学。PDGF以二硫化物连接的二聚物存在，所述二聚物是由两条可组合形成三种独特PDGF同种型AA、BB或AB的同源链A或B组成。PDGF的所有同种型均通过结合至细胞表面PDGF受体(PDGFR)来介导其促有丝分裂效果。

PDGF受体属于酪氨酸激酶家族且由两种受体同种型α及β组成。α及β同种型可通过其独特配体结合特异性加以区分。PDGFβ受体可仅结合至B链(同种型BB及AB)，而PDGFα受体可结合至PDGF的所有同种型。

PDGF与细胞表面PDGFR的结合引起受体二聚化及反式自体磷酸化，进而又引起细胞内信号传导事件，所述事件尤其引起细胞增殖及细胞迁移。因此，阻断PDGF结合和/或受体二聚化的PDGFR拮抗剂可用以治疗或预防与PDGFR活化相关的疾病。

发明内容

因此，在本领域中需要可用以治疗与PDGFR活化相关的疾病的新颖PDGFR拮抗剂。

本发明提供以高亲和性特异性结合于靶抗原(例如人类抗原，例如人类PDGF)的结合多肽(例如抗体或其片段)。在一优选实施方案中，本发明提供以高亲和性结合于PDGFRβ(例如人类PDGFRβ)且拮抗PDGFRβ活化的结合多肽。这样的结合多肽尤其适用于治疗PDGFRβ相关疾病或病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD))。本发明亦提供结合多肽的文库、药物组合物，以及编码结合多肽的核酸、重组表达载体及用于制造这样的结合多肽的宿主细胞。本发明亦涵盖使用本发明的结合多肽来检测PDGFRβ及调节PDGFRβ活性的方法。

因此，在一方面，本发明提供经分离结合多肽，其包含VH域，其中作为分离域，VH域以小于100pM的Kd结合于抗原。

在另一方面，本发明提供特异性结合于PDGFRβ的经分离结合多肽，其包含如SEQ ID NO：1中所示的CDR3序列。

在某些实施方案中，结合多肽包含VH域，所述VH域包含SEQ ID NO:1所示的HCDR3氨基酸序列。VH域可进一步包括包含选自SEQ ID NO:2-32的氨基酸序列的HCDR2和/或包含选自SEQ ID NO:33-62的氨基酸序列的HCDR1。

在某些实施方案中，多肽包含VH域，所述VH域包含与选自SEQ ID NO:318-368的VH域氨基酸序列享有至少80％(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)氨基酸同一性的氨基酸序列。

在某些实施方案中，多肽包含VH域，所述VH域包含选自SEQ ID NO:318-368的氨基酸序列。

在某些实施方案中，结合多肽包含VL域。VH域可进一步包括包含选自SEQ ID NO:63-147的氨基酸序列的LCDR3、包含选自SEQ ID NO:148-232的氨基酸序列的LCDR2和/或包含选自SEQ ID NO:233-317的氨基酸序列的LCDR1。