[发明专利]抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮

说明书

本发明涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。

本发明的化合物为抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白为脂肪酸生物合成路径中的一种NADH-依赖性烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。脂肪酸合成酶(FAS)涉及所有生物体中饱和脂肪酸的整体生物合成路径，但FAS的结构组织在其中却差异很大。脊椎动物和酵母菌的不同的FAS特性为所有的酶活性被编码在一或二条多肽链上，且该酰基载体蛋白(ACP)以复合物的形式存在。相反，在细菌的FAS中，各合成步骤由不同的单功能酶催化，且ACP为一离散蛋白(discrete protein)。因此，有可能通过使用抑制剂阻断其中一个合成步骤而选择性抑制细菌的FAS。NADH-依赖性烯酰基-ACP还原酶(Fab I)涉及牵涉各细菌脂肪酸生物合成循环中四个反应步骤的最后一个步骤。因此，FabI酶为细菌脂肪酸生物合成的整个合成路径中的生物合成酶。

已显示FabI酶构成主要病原，例如大肠杆菌(E. Coli)中的必要靶标(Heath等人, J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler等人, Eur. J. Biochem. 2000, 275, 4654)。因此，抑制FabI的化合物可用作抗菌剂。

具有FabI酶抑制活性的化合物已公开于WO-01/26652、WO-01/26654和WO-01/27103中。具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮(naphthyridinone)化合物已公开于WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中。国际专利申请号WO 2007/053131公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。国际专利申请号WO 2011/061214也公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。然而，这些文件中没有一篇公开了直接与α位连接烯烃的羰基基团相连接的稠合双环部分。

本发明涉及式(I)化合物

其中

A代表–C≡C–或;

键代表单键或双键，

X代表碳或氮，且当X代表氮时，则键代表单键；

Z₁代表CH或N；

R¹为氢、C_1-4烷基或卤素；

R²为氢、C_1-4烷基或卤素；

R³为氢、C_1-6烷基、羟基或卤素；

R⁴为氢；卤素；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-6烷氧基；C_1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C_1-4烷基)-氨基羰基；芳基；芳氧基；芳基羰基；芳基磺酰基；杂芳基；由氰基取代的C_1-6烷基；由芳基或芳氧基取代的C_1-6烷基；或由杂芳基取代的C_1-6烷基；

芳基为苯基；被一、二或三个各自分别选自卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、多卤素C_1-4烷基、多卤素C_1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基的取代基取代的苯基；

杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、四氢噻吩基或喹啉基，

其中各杂芳基可被一或二个各自独立地选自卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基或苯基的取代基取代；

或其药学上可接受的酸加成盐。

如在前述定义中所用的：

-卤素为氟、氯、溴和碘的统称；

-C_1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；