[发明专利]包括HDAC抑制剂以及类固醇的药用组合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种药用组合物，该组合物包括一种HDAC抑制剂，它的一种药学上可接受的酸或盐或它们的混合物以及一种类固醇或它的一种药学上可接受的盐以及所述药用组合物在其他疗法之前作为一种预治疗用于治疗癌症的用途。所述HDAC抑制剂或者类固醇可以替代地在其他治疗之前单独使用。

发明背景

癌症可以被定义为细胞的异常生长，这些细胞显示出不受控制的增殖以及打乱的程序性细胞死亡的信号。从经典观点来看，相继的基因事件导致恶性转化，结果是不服从其他细胞和组织的完整性的细胞克隆，并且最终可能转移。癌症可以涉及身体中的任何组织并且在每个身体部位可能有很多种不同形式。

恶性淋巴瘤可以被定义为造血系统的淋巴细胞的恶性转化。淋巴瘤可以被分为进展性淋巴瘤和缓慢进展性淋巴瘤。进展性淋巴瘤的特征是快速生长型，并且可以具有显著的临床特征。但是，进展性淋巴瘤可以通过化学疗法、放射疗法和单克隆抗体等治疗得到完全治愈。相反，缓慢进展性淋巴瘤（例如滤泡性淋巴瘤）为缓慢生长型，通常是更适度的临床表现。然而，尽管缓慢进展性淋巴瘤不能通过标准淋巴瘤治疗方法得到完全治愈，但是它们有时可以通过同种异体干细胞移植得到治愈。滤泡性淋巴瘤的平均存活时间为8-10年。弥散性大B细胞淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤属于进展性淋巴瘤类，而滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病属于缓慢进展性淋巴瘤。骨髓瘤包括恶性转移的浆细胞。它们属于缓慢进展性淋巴瘤，但是通常被认为是它们自身的实体。预后较悲观，平均存活时间为5-7年。

弥散性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）是恶性淋巴瘤最常见的亚型，瑞典的发病率大约为500例/年。DLBCL占进展性淋巴瘤类的60%-70%。诊断时的平均年龄为70岁，DLBCL在男性中患病稍微多于女性。DLBCL标准的一线治疗药物是由环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松（CHOP）组合的化学疗法。近年来，添加CD20抗体利妥昔单抗成了国际临床标准用药（R-CHOP），带来改善的无进展、无不良事件、无疾病和整体存活率（Morrison（玛瑞森）,Expert Rev Anticancer Ther（《抗癌疗法专家评论》）,2008;8(10):pp.1651-1658）。然而，由于高达45%的患者死于所患疾病，因此有显著的临床需要来增加DLBCL患者的无进展性生存。

调节DNA转录很复杂，并且所涉及的机制仅仅部分已知。组蛋白脱乙酰基酶类（HDACs）可以调节肿瘤抑制基因的表达以及肿瘤引发和进展中都涉及的转录因子的活动。HDAC通过组蛋白脱乙酰作用改变DNA或者染色质的结构成分来起作用，因此在不改变或者不阻断其序列下影响DNA的三维构造（表观遗传修饰）。还提示它们可以通过调节染色质结构来改变DNA损失化疗的敏感性。根据这些线索，一些体外研究表明HDAC抑制剂可以与化学疗法协同增效。

最近几年开发了很多HDAC抑制剂。它们可以分为四类：异羟肟酸/氨基甲酸，环肽类，脂肪酸类和苯甲酰胺类。例如，伏林司他和罗米地新被FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，目前正在被评估用于其他恶性肿瘤的治疗。

临床上最有名的抑制剂是抗惊厥药丙戊酸，自二十世纪七十年代起就被用于治疗癫痫。丙戊酸属于脂肪族酸类抑制剂。

EP1427403披露了丙戊酸（VPA）和其药学上可接受的盐用于生产一种药剂的用途，该药剂用来与照射疗法联合治疗人类癌症，其中人类癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌、结肠癌、头颈癌、小细胞肺癌和血细胞癌症。根据EP1602371，VPA还可以用于与一种或几种其他抗癌治疗的组合疗法中，其中这些治疗的目标机制彼此显著不同，例如化学疗法和细胞毒制剂，分化诱导制剂（例如维甲酸，维生素D，细胞因子类），激素疗法，免疫学方法，以及最近的，抗血管生成方法和基因疗法的发展。

US2008/0194690披露了一种HDAC抑制剂（即某些氨基甲酸化合物，例如贝林司他（PXD101））与环糊精、精氨酸或葡甲胺联合用于治疗许多疾病（包括癌症）的用途，其中HDAC抑制剂的溶解度通过添加一种或多种环糊精、精氨酸或葡甲胺得以提高。

发明概述

本发明涉及独特的发现，一种HDAC抑制剂与一种类固醇的组合将改善罹患癌症例如淋巴瘤的患者的存活。这些化合物是药学上可接受的化合物并且至少可以作为一种预治疗在其他治疗之前使用。这些物质可以一起使用或者单独给予并且作为药学上可接受的化合物给予。