[发明专利]多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统、制备方法及其作为热敏剂和药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用。 

背景技术

碳纳米管（多臂和单臂），石墨烯，纳米金以其独特的电学、力学、光学和热力学性质引起了各学科的广泛关注。它们具有的巨大的比表面积(～2600m²/g)、超高的机械强度、较低的密度、出众的化学和热稳定性和富电子等特性、独特的跨膜能力以及大离域π键，可以与许多生物医药分子之间形成较强的π-π键相互作用，使其在生物医药领域具有巨大的应用潜力。 

生物膜的亲脂性限制了潜在药物和分子探针直接性的细胞内运输，并且使细胞内运输成为癌症治疗的关键问题。碳纳米管用作药物载体,主要是利用其细胞穿透能力,携带目标生物活性分子进入细胞。CNTs可以有效携带蛋白质、抗体、多肽、药物和核酸等生物活性物质进入细胞，从而成为人们关注的载体。 

生物系统对700～1,100nm范围的近红外光具有高度透过性，而SWNTs在此范围内具有高吸收的特性，可以利用SWNTs在此范围内的光热转换特性对肿瘤进行激光热疗。将SWNTs肿瘤靶向给药系统和激光热疗联合应用可以达到更加有效的抗肿瘤作用。 

由于碳纳米材料的特有特征，因此，若采用碳纳米材料作为药物载体可实现多机制杀伤肿瘤细胞。 

单硬脂酸甘油酯（glycerin monostearate，C₂₁H₄₂O₄，分子量358.57，熔点：56-58℃）为白色或淡黄色蜡状固体，受热后融化成浅黄色透明液体，可微分散于热水中，可作为固体脂质药物载体，显著增加生物利用度。 

目前，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成药物转运系统，以及其作为热敏剂和药物转运载体在医学中的应用还未见有报道。 

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统、制备方法及其作为热敏剂和药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用，可有效解决现有肿瘤治疗药物副作用大、不能很好的抑制肿瘤细胞增殖的问题。 

本发明解决的技术方案是，通过单硬脂酸甘油酯包裹靶向热敏剂和化疗药物形成药物转运系统，其中，靶向热敏剂和化疗药物的质量比为1:2。 

    所述的靶向热敏剂为单壁碳纳米管及其衍生物、多壁碳纳米管及其衍生物、石墨烯及其衍生物和纳米金及其衍生物的一种；所述的化疗药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸和小干扰RNA中的一种或两种以上的组合物。 

一种光热控制的药物长循环肿瘤靶向转运系统的制备方法是：称取单硬脂酸甘油酯0.5g，在55～70℃时，加热融化后，依次加入预先溶解在0.5ml无水乙醇中的20㎎化疗药物和10㎎靶向热敏剂，加热状态下搅拌1min，使得无水乙醇挥发出去而化疗药物溶解度降低而析出，然后以方式A加入溶有5ml泊洛沙姆188的10㎎／ml水相，方式A持续5min，单硬脂酸甘油酯将化疗药物和靶向热敏剂包裹形成乳剂，将所得到的乳剂在超声功率为300～400W的细胞破碎仪探头超声50次，4000r／min离心10 min，取上清液，即得药物转运系统；所述的药物转运系统为微球、微囊或脂质体的一种；所述的方式A为搅拌﹑探超﹑超声中的一种或两种以上的结合。 

多机制治疗肿瘤光热控释长循环药物转运系统作为热敏剂在肿瘤治疗中的应用分为体外和体内两部分： 

1）将制得的制剂加入到癌细胞A中进行培养，给药后3h后用光源B光照，光照1-5min，继续培养24小时，测定癌细胞A的存活率。

2）将制得的制剂，静脉注射到荷瘤小鼠C体内，给药后3h后用光源D光照，光照时间为1-5min，测量荷瘤小鼠C的肿瘤体积大小。上述步骤1中的癌细胞A为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，包括有肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。 

上述步骤1中的光源B为：780-1100nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选808nm激光。