[发明专利]一种治疗肿瘤的药物及其应用

说明书

本申请是中国专利申请200910132217.7的分案申请，后者又是中国专利申请200610011247.9的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种具有生物活性和代谢稳定性的含有血管内皮抑制素的复合物和缓释制剂以及它的制备方法。本发明还提供含有这种血管内皮抑制素复合物和缓释制剂的药物组合物以及含有这种血管内皮抑制素复合物的试剂盒。本发明还提供使用本发明中的血管内皮抑制素复合物、缓释制剂、药物组合和试剂盒来预防、诊断、治疗肿瘤，及制备抗肿瘤药物的方法。

背景技术

新生血管形成是指新的毛细血管在原有的血管上的生成。肿瘤的生长和迁移依赖于新生血管的生成，将肿瘤中的微血管内皮细胞作为癌症治疗的靶点为治疗肿瘤提供了一种治疗方式(Folkman J.N Engl J Med 1971；285：1182-1186)。

血管内皮抑制素(Endostatin)是胶原XVIII羧基端的一段分子量大小为20kDa的酶切产物。1997年美国哈佛大学Judah Folkman教授等人在血管内皮瘤细胞的培养基中发现此蛋白，它具有抑制血管内皮细胞增殖、迁移，和体内血管生成的活性。进一步实验发现重组血管内皮抑制素可以抑制老鼠体内多种肿瘤的生长、转移，甚至能完全治愈肿瘤，而且不产生耐药性。其发挥活性的机理在于它通过抑制血管内皮细胞的生长，抑制了肿瘤组织附近的新生血管的生成，使得肿瘤组织得不到生长所必需的大量营养和氧气，最后停止生长或坏死(Folkman J.et al.Cell 1997；88：277-285；Folkman J.et al.Nature 1997；390：404-407)。通过基因工程制备的重组人血管内皮抑制素可以作为肿瘤治疗药物，其临床试验表明它可以有效的抑制肿瘤生长。在中国，以非小细胞肺癌为主要适应症的临床试验表明它对于肿瘤的治疗效果比较突出。

发明概述

多肽和蛋白质类药物相比于化学药具有毒副作用小，不产生耐药性等优点。为了达到最高的体内活性，提高生物利用度，减少药物体内降解，通常蛋白药物采用静脉给药方式。但是对于分子量小的蛋白来说，通常静脉给药以后的体内半衰期很短。除了体内的蛋白降解过程以外，一个重要的方面是小分子蛋白能够通过肾过滤的途径从体内很快的被消除。在血液中，水力半径超过白蛋白或是分子量大于约66,000道尔顿(66kDa)的蛋白通常可以稳定的保留在循环系统中。但是小分子却会通过肾小球过滤被很快的从血液中消除。所以，为了维持小分子量蛋白在血液中的有效治疗浓度，需要进行频繁的注射或点滴。这种治疗方式虽然能达到治疗的目的，但是却给病人带来了严重的不便与痛苦，提高了用药成本，对某些药物长期的使用还有可能产生一些副作用，例如免疫反应。

作为蛋白药物的血管内皮抑制素同样存在半衰期短，体内清除率高的缺点。目前的临床用药手段主要为频繁的静脉注射或点滴，通常为每天给药，而且需要长期用药，这使得病人的精神和经济负担都比较大。本发明的目的就在于改善该蛋白的体内代谢特征，使其具有更高的稳定性和较长的体内半衰期，甚至具有更高疗效，从而达到可以减少用药频率，降低用药成本，减轻病人的经济负担的目的。