[发明专利]一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿奇沙坦晶体及其制备方法和用途。

背景技术

药物的多晶体是影响药品质量的因素之一，它对原料药及药物制剂的制备，以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响，有的甚至带来毒副作用，因此研究药物的晶体具有重要的意义。

阿奇沙坦（Azilsartan，结构式见化合物1）是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年1月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作用，对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上，由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯，与利尿药复方抗高血压效果更佳。

中国专利CN92105152.2首次描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途，实施例1中，用乙酸乙酯萃取，得到了一种固体，元素分析显示一分子阿齐沙坦中含有0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水。之后在出版物J.Med.Chem.，1996，39(26)：5228-5235、中国专利申请号201010245420等诸多文献中也报道了阿奇沙坦的制备，但没有讲述阿奇沙坦的晶体问题。我们按照J.Med.Chem.，1996，39(26)：5228-5235文献的制备方法，即乙醇洗涤，制备得到了一种无水晶体，其熔点190-193℃；其粉末X-ray衍射特征峰为9.098±0.2°、12.692±0.2°、18.278±0.2°、18.615±0.2°、19.324±0.2°、19.916±0.2°、20.351±0.2°、21.436±0.2°、23.508±0.2°、25.20±0.2°、25.599±0.2°、26.666±0.2°、29.312±0.2°。我们按照中国专利申请号201010245420文献的制备方法，也得到了上述同种晶体。

文献CN101528262A中实施例报道了2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-额二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸即阿奇沙坦，熔点191℃，20℃时水中溶解度约0.006g/L，可见阿奇沙坦属于水难溶性物质，因此需要对阿奇沙坦的晶体作深入的研究，以开发出稳定性好、溶解度较好的适合药用的晶体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的阿奇沙坦溶解性不佳、稳定性较差、杂质较多的缺陷，提供了一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途。本发明的阿齐沙坦晶体溶解性和稳定性较好，杂质含量较少，产品质量较高，制备方法简单，具有广泛的工业化前景。

本发明是通过以下技术方法解决上述技术问题的：

本发明提供了一种阿齐沙坦晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：6.889±0.2°、7.638±0.2°、8.664±0.2°、9.080±0.2°、10.500±0.2°、12.691±0.2°、16.423±0.2°、18.316±0.2°、18.61±0.2°、19.2854±0.2°、19.898±0.2°、20.333±0.2°、21.417±0.2°、21.772±0.2°、22.996±0.2°、23.489±0.2°、25.168±0.2°、25.601±0.2°、26.609±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

其中，所述的阿齐沙坦晶体在25℃的水中溶解度为25.31μg/ml，其测试方法为通过HPLC法（高效液相色谱法）测定。所述的HPLC法可为本领域常规的HPLC法，其各反应条件和步骤可按常规领域进行选择。

本发明还提供了如上所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其为下述方法中的任一种：

方法一：将阿齐沙坦的溶液进行析晶，即可；所述的溶液中，溶剂为四氢呋喃；

方法二：将阿齐沙坦无水晶体置于四氢呋喃中，搅拌，即可。

方法一中，所述的溶剂的用量一般为能够将阿奇沙坦完全溶解，形成溶液即可。所述的溶剂与所述的阿齐沙坦的体积质量比较佳地为5ml/g~40ml/g；更佳地为10ml/g~20ml/g。