[发明专利]一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用

说明书

  

技术领域

    本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种双喹啉衍生物及其制备方 

法和在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-kit等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。 

与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA或c-kit-1DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性或下调c-kit DNA表达，从而抑制癌细胞的复制。 

双喹啉是一类强有力以G-四链体为靶点的配体。目前为止，已经报道了一系双喹啉衍生物。360A是最早报道一个较好的G-四链体配体，而且具有一定的生物活性。以360A为先导化合物，药物化学家们又报道了如PhenDC3，PhenDC6，3AQN和6AQN的双喹啉衍生物(Nucleic Acids Res. 2005, 33,4182-4190;J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15758-15759;J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1856 -1857;J. Org. Chem. 2012, 77, 229-242)。尽管双喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种双喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，但双喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中双喹啉类化合物在抗癌应用方面的限制，提供一种抗癌效果好的双喹啉衍生物。 

本发明所要解决的另一技术问题是，提供本发明双喹啉衍生物的制备方法。 

本发明所要解决的再一技术问题是，提供本发明双喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。 

本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现： 

一种双喹啉衍生物，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：

式Ⅰ为 ；式Ⅱ为；

其中R基为H、脂肪二胺基或饱和杂环胺基。

作为一种优选方案，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的脂肪二胺基为C_1-10的脂肪二胺基，所述饱和杂环胺基为饱和含氮杂环胺基。 

作为一种更优选的方案，所述的脂肪二胺基为C_1-5的脂肪二氨基。 

作为一种更优选的方案，所述的脂肪二胺基为N¹,N¹-二甲基-1，2-乙二胺基或N¹,N¹-二乙基-1，2-乙二胺基。 

作为一种优选方案，所述的饱和含氮杂环胺基为吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基或N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。 

作为一种最优选的方案，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的两个R基相同，所述R基选自H、N¹,N¹-二甲基-1，2-乙二胺基、N¹,N¹-二乙基-1，2-乙二胺基、吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基和N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。 

一种本发明所述双喹啉衍生物的制备方法，包括如下步骤： 

苯胺先与乙酰乙酸乙酯进行关环反应得到化合物；然后将其再进行氯代反应，得到化合物；再进行甲基化反应，得到化合物；将其与对苯二甲醛或间苯二甲醛在胺的催化下反应、纯化即得。

作为一种优选方案，所述的关环反应是在对多聚磷酸（PPA）催化下进行关环反应。 

作为一种优选方案，所述的氯代反应中使用三氯氧磷作为氯代试剂。 

作为一种优选方案，所述的甲基化反应中使用碘甲烷作为甲基化试剂。 

作为一种优选方案，所述的纯化，是指将产物用乙醇洗涤，收集于燥即可得到纯产品。 

本发明所述的上述反应，在常规条件下均可完成。 

所述的制备方法的合成路线如下：