[发明专利]一类茚并异喹啉类雌激素受体β调节剂的抗乳腺癌用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类茚并异喹啉类的雌激素受体β调节剂及其抗乳腺癌作用，并同时在卵巢等部位产生调节作用。

背景技术

近年来，乳腺癌已在女性中成为排名第一的常见恶性肿瘤，抗乳腺癌药物研究具有重要的学术和现实意义。

研究发现，乳腺癌的发生发展与雌激素受体(estrogen receptor，ER)有关。ER是一种核受体，包括ERα和ERβ两种亚型。ERα和ERβ的氨基酸序列在DNA结合域(DNA binding domain，DBD)和配体结合域(ligand binding domain，LBD)的同源性分别为96％和53％。在经典的雌二醇作用的靶组织如子宫、乳腺等部位有大量ERα分布，非经典的雌二醇作用的靶组织如前列腺、睾丸、卵巢等部位中ERα低表达或不表达，而ERβ高表达。此外，ERα和ERβ的转录活性及其与协同因子的相互作用也往往不同。

ERβ同ERα一样，也可与雌激素结合后通过结合靶基因上的雌激素应答元件(estrogenresponse element，ERE)调节基因表达或与其他核蛋白相互作用以改变基因的转录活性。但当通过AP1位点进行信号传导时，ERβ介导的雌激素效应与ERα完全相反。

许多证据表明ERβ是一个很有吸引力的抗乳腺癌治疗靶标。ERβ是ER一个新的亚型，在正常乳房和乳腺癌组织均有分布，以前者较多。它与ERα生物学特性在不同条件下表现为既相似又相对、既协同又拮抗的关系，共同参与和调节乳腺癌的发生与发展，并影响其激素治疗的敏感性和预后，其变异体的存在使乳腺癌生物学特性复杂多变。他莫昔芬(Tamoxifen)是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌，1977年作为选择性雌激素受体调节剂获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。但是它对子宫细胞有刺激作用，长期使用易导致子宫内膜增生或子宫内膜癌，另外还能导致血管舒张、静脉血栓等副作用。1997年礼来公司的雷洛昔芬获得FDA批准用于治疗骨质疏松，2007年FDA批准了其新适应证，用于降低绝经后骨质疏松女性患者的乳腺癌风险。但雷洛昔芬被警告可增加卒中相关死亡风险。雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体调节剂，可以预防乳腺癌而不增加患子宫内膜癌风险。托瑞米芬是他莫昔芬的结构类似物，目前已经在美国等国家被批准用于治疗浸润性乳腺癌，较他莫昔芬有更小的潜在具遗传毒性作用，引起继发性子宫内膜癌的风险要小于他莫昔芬。而目前针对ERβ调节剂的研究较少，Trilostane(Modrenal)是一种亚型选择性的雌激素受体调节剂，在乳腺癌细胞MCF-7细胞中，Trilostane能够增加雌二醇与ERβ结合的最大量，但是却不增加雌二醇与ERα结合的最大量，并且在MCF-7和鼠子宫细胞中，它可以增加ERβ的表达。在英国，Trilostane已经被批准用来治疗内分泌疗法后复发的早期绝经后乳腺癌，目前也正研究将它用于前列腺癌和绝经前的乳腺癌的治疗。TAS-108(SR16234)是另一种与乳腺癌相关的亚型选择性雌激素受体调节剂，它是ERα的拮抗剂同时是ERβ的激动剂。体外报告基因实验显示，无论有没有雌二醇存在的情况下，TAS-108都是ERα的完全拮抗剂；它对ERβ表现为部分激动剂的活性。TAS-108可以抑制他莫昔芬抗性的乳腺癌细胞、鼠体中DMBA诱导的人乳腺肿瘤和雌激素刺激的MCF-7移植瘤的生长，有很小的亲子宫活性。一期临床显示TAS-108有抗肿瘤活性，耐受性良好，并且对子宫内膜厚度无影响。二期临床得出了类似的结论，表明TAS-108可治疗绝经后妇女的早期乳腺癌。三期临床正在计划中。TAS-108不会增加骨质流失，这可能与它是ERβ的部分激动剂有关。TAS-108是一个被寄以厚望的抗乳腺癌药物。ERβ调节剂的优势日趋增长，研究ERβ调节剂越来越成为研究选择性雌激素受体调节剂和拓展抗乳腺癌药物的重要基础。

发明内容